妊娠滋养细胞肿瘤手术治疗60例临床分析

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020,36(7):664-668

DOI：10.19538/j.fk2020070120

【引用本文】刘源涛，左蔚雯，乐晓妮，等.妊娠滋养细胞肿瘤手术治疗60例临床分析

［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020,36(7):664-668.

作者：刘源涛，左蔚雯，乐晓妮，赵宇清，康玉，胡卫国，李勤

作者单位：复旦大学附属妇产科医院，上海 200011

通讯作者：李勤，电子信箱：[e-mail]

随着多种有效化疗药物及化疗方案的出现，对高危因素的认知和用血清β-hCG指标监测疾病，是妊娠滋养细胞肿瘤的预后获得显著改善的重要原因。尽管化疗在大多数患者身上获得成功，但鉴别诊断、化疗耐药、化疗毒性以及复发等相关问题使人们重新考虑手术对于妊娠滋养细胞肿瘤个体化治疗的意义。现对复旦大学附属妇产科医院2016年1月至2018年12月因疑诊妊娠滋养细胞肿瘤而行手术的76例临床资料进行回顾性分析，并对手术治疗的价值进行探讨。

1  资料与方法

1.1    一般资料    回顾性收集2016年1月至2018年12月在复旦大学附属妇产科医院因疑诊妊娠滋养细胞肿瘤而行手术治疗患者76例的临床病理资料。所有患者的超声检查由专职超声科医生完成，病理诊断由2名病理科医生共同审核确认。

1.2    手术指征    （1）患者诊断不明确，或治疗后出现宫腔占位为主的病灶，需宫腔镜取组织明确诊断或切除宫腔占位。（2）妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblasticneoplasia，GTN）患者经化疗后血β-hCG水平处于较低或接近正常，彩超提示子宫病灶持续存在，且患者无生育要求，为缩短化疗疗程而行子宫切除。（3）GTN患者经化疗后血β-hCG水平处于较低水平，彩超提示子宫病灶持续存在，患者较年轻或有生育要求，行子宫病灶切除术。（4）复发性妊娠滋养细胞肿瘤患者，化疗保护下而选择病灶切除或全子宫切除术。

1.3    手术方式    宫腔镜检查+占位切除11例，宫腹腔镜联合检查+占位切除13例，子宫病灶切除术21例（其中腹腔镜病灶切除16例，开腹病灶切除5例），全子宫切除术35例（其中腹腔镜全子宫切除术33例，经腹全子宫切除术2例）。

1.4    统计学分析    应用SPSS 21.0统计软件进行分析，正态分布的计量资料组间比较采用t检验。非正态分布的计数资料采用中位数（四分位间距）表示，组间比较使用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1    患者基本情况及治疗结局    本研究共纳入疑诊GTN患者76例，具体见表1。患者平均年龄36.58岁，其中最小23岁，最大57岁。76例中未育者10例，占13.16%；已育1次者50例，已育≥2次者16例，分别占65.79%和21.05%。术前有FIGO分期及评分者44例，其中Ⅰ期19例、Ⅲ期23例、Ⅳ期2例，评分低危29例、高危15例。术后根据病理诊断排除GTN者16例，其中妊娠物残留或宫角妊娠为10例，葡萄胎5例，静息性妊娠滋养细胞疾病（GTD）1例。术后诊断为GTN者60例，其中病理证实为侵袭性葡萄胎23例，绒癌17例，胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）10例；有10例患者病理仅见大量坏死细胞未见明确滋养细胞，但临床特点符合葡萄胎后滋养细胞肿瘤诊断标准，即：（1）血β-hCG测定4次呈平台状态（±10％），并持续3周或更长时间，即1、7、14、21 d。（2）血β-hCG测定3次升高（＞10％），并至少持续2周或更长时间，即1、7、14 d。（3）血β-hCG水平持续异常达6个月或更长。

诊断GTN者60例，平均37.73岁，已育比例90%（54/60）；非GTN者16例，平均32.25岁，已育比例75%（12/16）。术后随访所有患者血β-hCG，16例非GTN患者均获得完全缓解，60例GTN患者中51例获得完全缓解、8例获得部分缓解，另有1例绒癌患者因化疗副反应引发间质性肺炎而死亡。见表2。

2.2    术前治疗经过    60例GTN患者中52例术前接受了药物化疗，平均化疗4.45次，有13例因发生耐药、药物副反应大更换过化疗方案。19例接受单药化疗，7例初始单药化疗后更换为联合化疗，26例初始即采用联合化疗。52例患者中10例出现1度骨髓抑制，14例出现2度骨髓抑制，7例出现3度骨髓抑制，3例出现4度骨髓抑制。

16例术后确诊为非GTN的患者中有9例术前接受过药物化疗，平均化疗4次，其中5例接受甲氨蝶呤（MTX）单药化疗，1例接受更生霉素（KSM）单药化疗，2例先后接受MTX和KSM单药化疗，1例初始接受MTX单药化疗，后因耐药多次更换化疗方案（包括5-FU+KSM、TP/TE、EMA-CO）。9例化疗患者中有1例出现4度骨髓抑制。

2.3    病灶评估及测定    术前采用阴道超声了解病灶位置及大小。宫腔镜手术组共11例中术前宫腔未见明显占位者2例，宫腔内见占位者9例；病灶长径均值为23.73mm，最大57 mm。宫腹腔镜联合手术组术前仅见宫腔占位者2例，合并子宫病灶者11例，其中与宫腔关系密切者4例；病灶长径均值为26.92 mm，最小10 mm，最大60mm。腹腔镜病灶切除组共16例，术前未见明显占位者1例，病灶位于宫角者4例，位于子宫肌层者9例，位于其他部位2例；病灶长径均值为34.81 mm，最大55 mm。经腹病灶切除组共5例术前均见子宫病灶，病灶长径均值为51.80 mm。腹腔镜全子宫切除组33例中术前未见明显占位者4例，见子宫病灶者17例，见宫腔占位者6例，见子宫病灶合并宫腔占位者5例，另1例患者因于外院接受手术，术前病灶大小及部位不明。病灶长径均值为27.38 mm，最大60 mm。经腹全子宫切除组共2例，术前均见子宫病灶，病灶长径分别为24 mm和79 mm。

根据术中所见将病灶位置与术前超声评估进行对照：宫腔镜手术组见宫腔占位9例，与术前评估一致率为100%（9/9）。宫腹腔镜联合手术组见宫腔内或子宫占位12例，与术前评估一致率为92.31%（12/13）。腹腔镜病灶切除组见子宫或盆腔病灶15例，与术前评估一致率为100%（15/15）。腹腔镜全子宫切除组见子宫或盆腔病灶13例，与术前评估一致率为59.09%（13/22）。经腹病灶切除组与经腹全子宫切除组病灶部位与术前评估的一致率均为100%（分别为5/5和2/2）。

2.4    围术期情况    76例患者中有4例先行宫腔镜检查+占位切除，获得病理诊断后进一步行腹腔镜手术（3例全子宫切除，1例病灶切除），故总计80次手术。宫腔镜检查+占位切除11次，行宫腹腔镜联合检查+占位切除13次，病灶切除21次（其中腹腔镜手术16次，经腹手术5次），全子宫切除35次（其中腹腔镜手术33次，经腹手术2次）。

60例GTN患者共行63次手术，中位出血量为50 mL，中位术后住院天数为4 d。16例非GTN患者共行17次手术，中位出血量为20mL，中位术后住院天数为2 d。

宫腔镜手术中位出血量10 mL，出血量≥100mL者1例（9.10%）；宫腹腔镜联合手术中位出血量50 mL，出血量≥100 mL者1例（7.70%）；腹腔镜病灶切除中位出血量50 mL，出血量≥100 mL者7例（43.75%），其中最大出血量600 mL；经腹病灶切除中位出血量100 mL，出血量≥100 mL者3例（60%），其中最大出血量900 mL；腹腔镜全子宫切除中位出血100 mL，出血量≥100 mL者17例（53.13%），其中最大出血量200 mL；2例经腹全子宫切除出血量分别为100 mL和400 mL。将病灶切除和全子宫切除的病例按照手术入路合并为腹腔镜手术和经腹手术，发现两类手术出血量比较无明显差异（Z=-0.864，P=0.388）。

宫腔镜手术、宫腹腔镜联合手术、腹腔镜病灶切除及腹腔镜全子宫切除术后中位住院天数分别为2、4、2.5和4.5 d；经腹病灶切除及全子宫切除术后中位住院天数分别为5 d和6.5 d。腹腔镜手术和经腹手术入路术后住院天数比较无明显差异（Z=-0.910，P=0.378）。

2.5    血β-hCG下降情况    76例患者共行80次手术，每次术前检测血β-hCG，每例患者术后持续随访血β-hCG。

60例GTN患者共63次手术术前血β-hCG＜5 U/L者13例（20.63%），5～10 U/L者6例（9.52%），＞10～100 U/L者20例（31.75%），＞100～1000 U/L者20例（31.75%），＞1000～10 000U/L者2例（3.17%），＞10 000 U/L者2例（3.17%）。β-hCG未正常者术后下降比例平均为49.24%。

16例非GTN患者共17次手术术前血β-hCG＜5 U/L者2例（11.76%），5～10 U/L者3例（17.65%），＞10～100 U/L者6例（35.29%），＞100～1000 U/L者2例（11.76%），＞1000～10 000U/L者2例（11.76%），＞10 000 U/L者2例（11.76%）。β-hCG未正常者术后下降比例平均为62.06%。

2.6    后续化疗情况    术后根据病理、血β-hCG下降情况，部分患者接受了后续的药物化疗。16例非GTN患者中1例葡萄胎患者和1例GTD患者接受了化疗。60例GTN患者中49例术后继续接受了化疗。术前β-hCG水平＜5、5～10、＞10～100、＞100～1000、＞1000～10 000和＞10 000 U/L者术后平均化疗次数分别为1.13、1.77、2.43、3.00、2.66和3.50次。

2.7    病灶切除和全子宫切除治疗GTN患者的比较    60例GTN患者中有3例行宫腔镜手术，22例行病灶切除，35例行全子宫切除。行病灶切除和全子宫切除患者的临床特征见表3。

病灶切除组平均年龄30.91岁，已育比例72.72%（16/22）。全子宫切除组平均年龄42.34岁，已育比例100%（35/35）。两组间年龄分布差异有统计学意义（t=-6.296，P＜0.001）。

病灶切除组术前19例接受化疗，平均4.80次；6例发生耐药，3例出现3～4度骨髓抑制。全子宫切除组术前29例接受化疗，平均4.38次；7例发生耐药，6例出现3～4度骨髓抑制。病灶切除组术前中位血β-hCG为24.19 U/L，全子宫切除组术前中位血β-hCG为39.22 U/L，两组间未见明显差异（Z=-0.638，P=0.524）。

病灶切除组19例术中可见肉眼病灶，病灶平均大小为37.37mm；全子宫切除组有16例术中可见肉眼病灶，病灶平均大小为33.94mm。两组间病灶大小无明显差异（t=-0.571，P=0.572）。病灶切除组和全子宫切除组术中中位出血量分别为50 mL和100 mL，差异无统计学意义（Z=-0.864，P=0.388）。

病灶切除组术前β-hCG未正常者17例，术后平均下降47.38%；全子宫切除组术前β-hCG未正常者29例，术后平均下降50.27%，两组间β-hCG下降情况未见明显差异（t=0.342，P=0.734）。病灶切除组和全子宫切除组术后中位住院天数均为4 d，差异无统计学意义（Z=-1.509，P=0.131）。病灶切除组和全子宫切除组术后平均化疗次数分别为3.05次和3.06次，差异无统计学意义（t=0.026，P=0.980）。

3    讨论

3.1    手术在妊娠滋养细胞肿瘤中的运用    自20世纪60年代始随着多种有效化疗药物及化疗方案的出现，妊娠滋养细胞肿瘤的预后获得显著改善，手术不再作为妊娠滋养细胞肿瘤的治疗手段。近年来随着内窥镜技术的发展，手术创伤较传统的开腹手术相比明显减小，一些学者认为手术切除病灶可明显减少妊娠滋养细胞肿瘤的负荷，从而缩短化疗疗程，同时减低化疗的毒副反应。Suzuka等认为对于无生育要求的无转移的妊娠滋养细胞肿瘤患者，行子宫切除术可明显缩短化疗时间。Zhao等报道，对于年龄大于40岁的葡萄胎患者，全子宫切除较吸宫术而言，是一种更好的治疗方式，可减少葡萄胎在吸宫术后进展为妊娠滋养细胞肿瘤的概率。大多数患者通过化疗可达到完全缓解，但是临床上仍有一些患者化疗后病灶缩小缓慢或者血β-hCG下降缓慢；或者出现严重的化疗不良反应而难以耐受化疗，对于此类患者可考虑行手术治疗，手术方式可根据患者的年龄及生育要求综合分析。本资料有35例行全子宫切除，年龄平均为42.34岁，术后平均行3.06个疗程化疗后即达到临床治愈。本资料中有31例患者行3.52个疗程化疗后彩超均提示子宫病灶持续存在，化疗不良反应大而行手术治疗，术后患者得到完全缓解。胎盘部位妊娠滋养细胞肿瘤对化疗不敏感，手术是其首选治疗方法，通常行根治性手术，但对于一些年轻且保留生育功能愿望强烈的患者在病理及影像学综合分析后，如病变局限可考虑行局部病灶清除术。本资料中，有2例PSTT患者坚决要求保留生育功能，行病灶切除保留子宫，至本文随访时疾病未复发，尚未完成生育。Ronit等就报道1例年轻患者行保守治疗后足月分娩。

3.2    手术对鉴别诊断的意义    妊娠滋养细胞疾病的鉴别诊断很重要。当患者出现停经、阴道流血、血β-hCG升高等怀疑为滋养细胞疾病时，应首先排除流产、异位妊娠、妊娠物残留等。因为流产、异位妊娠等是常见病，而妊娠滋养细胞疾病属少见病，且必须通过化疗才能治愈，如未明确诊断而对流产、异位妊娠、妊娠物残留患者进行化疗，可能造成过度治疗，其产生的毒副反应将对患者造成身心伤害。因此，对有停经、阴道流血、血β-hCG升高怀疑为妊娠相关疾病的患者在化疗前进行鉴别诊断尤为重要。

本研究76例患者中，术后仍诊断为妊娠滋养细胞肿瘤者60例（其中术后病理证实者50例，分别为侵蚀性葡萄胎23例，绒癌17例，胎盘部位妊娠滋养细胞肿瘤10例，其余为临床诊断10例），妊娠物残留或宫角妊娠为10例（13.15%），葡萄胎5例，其他1例为静息性GTD。其中，有9例患者术前都以宫角占位为主，术前无组织病理而诊断不明确，经过手术病理证实后，仅2例为妊娠滋养细胞肿瘤（PSTT 1例，侵蚀性葡萄胎1例），其余5例为妊娠物残留或宫角妊娠，1例为葡萄胎，1例为部分性葡萄胎。其中2例宫角妊娠与1例部分性葡萄胎患者术前都进行了1次MTX预防性化疗。有4例患者术前以剖宫产切口占位为主，术前同样因无组织病理而诊断不明，经过手术病理证实，3例为绒癌，1例为葡萄胎，术前都进行了化疗。结果共有4例非妊娠滋养细胞肿瘤的患者因误诊而接受了化疗。因此，我们认为对于诊断不明确的患者，在评估了手术风险后对于不易发生术中大出血的病例应行手术获取组织通过病理检查明确诊断，从而避免不必要的化疗，减少对患者的身心伤害。

3.3    手术方式的选择    妊娠滋养细胞疾病通常血供丰富，肿瘤细胞对血管有侵蚀重建作用，以扩张扭曲的血管团病灶为主，超声下见彩色血流丰富，内见扩张血管，血流成团块状、环状、蜂窝状或短条状，亦可见动静脉瘘，如何选择手术方式使患者损伤最小，术中出血最少，达到手术治疗的最佳效果是关键。本研究中，以宫腔占位为主的患者11例行宫腔镜手术，子宫占位的65例患者58例行腹腔镜手术，7例患者行开腹手术。其中，行全子宫切除术患者中，2例开腹，33例腹腔镜。行子宫病灶切除的患者，4例开腹，18例腹腔镜。选择行开腹手术的病例术前评估病灶更大，术中出血亦较多。保留子宫行病灶切除的患者平均年龄较轻，都有保留生育功能的需求，术中出血较切除子宫者亦多，这可能和妊娠滋养细胞肿瘤血供丰富、剥除病灶时血管暴露有关。因此，40岁以上无生育要求的患者，通常选择全子宫切除。

3.4    术后病理与血β-hCG水平分析    妊娠滋养细胞疾病是一类不需要病理即可诊断与治疗的疾病，目前文献报道中多是对耐药及复发妊娠滋养细胞肿瘤的手术治疗分析，在车艳辞等的研究中证实25例手术患者的术后病理结果情况，提示在高危型妊娠滋养细胞肿瘤中应用强有力化疗的同时正确选择手术可有效地控制病情，减少化疗疗程，降低化疗副反应，提高治愈率。在本资料中，72例次患者在血β-hCG＜1000U/L时进行手术，其中50例血β-hCG＜100 U/L，所有患者术前超声均提示子宫宫体或宫腔存在局限性病灶，术后病理提示妊娠滋养细胞肿瘤的51例：侵蚀性葡萄胎18例，绒癌23例，胎盘部位妊娠滋养细胞肿瘤10例，残留或宫角妊娠为11例，葡萄胎5例，静息性GTD 1例。4例患者病理未见滋养细胞或为坏死组织。在低水平血β-hCG（＜10 U/L）中，大部分病例中仍有滋养细胞残留，在血β-hCG正常、影像学提示子宫局部病灶的病例中，仍有8例见滋养细胞残留。

3.5    手术是否导致远处转移    对于大多数恶性实体肿瘤而言，手术是目前最有效的治疗方式，手术一方面能切除肿瘤，一方面又会打破肿瘤细胞的休眠状态，因此在肿瘤的生长和转移过程中具有双重作用。特别是现在腹腔镜的应用，体位和气腹的影响，都是加速肿瘤转移的高危因素。而妊娠滋养细胞肿瘤是不同于实体肿瘤的特殊类型，手术是否也会造成和加速肿瘤转移值得探讨。本研究中，76例接受手术的患者中，60例诊断为妊娠滋养细胞肿瘤，没有一例因为手术造成血行或种植转移。目前仍对高水平β-hCG患者进行术前化疗保护及术后巩固化疗，本研究中有61例患者在术前接受了1～2个疗程的化疗，术前血β-hCG40.58～2142 410 U/L。术前化疗疗程、术前最佳β-hCG水平、手术途径及患者长期临床结局，尚需要大样本的临床资料研究。（参考文献略）