三分之二乳腺癌也有了复旦分型！

　　激素受体阳性HER2阴性乳腺癌大约占全部乳腺癌的三分之二，虽然内分泌治疗效果较好，但是五年治疗期间仍然持续存在耐药和远处复发风险，甚至20～30年后仍然很高，迫切需要准确的分子分型指导精准治疗。

　　2023年9月28日，正值中秋国庆双节前夕，英国《自然》旗下《自然遗传学》在线发表复旦大学附属肿瘤医院（金希①、周逸凡①、马丁①、赵珅①、林偲进①、肖毅、傅彤、刘成林、陈一瑜、肖文铉、石乐明、江一舟📧、邵志敏📧）、复旦大学生命科学学院（刘雅晴、陈清旺、郁颖、石乐明）、上海市生物医药技术研究院（施锦绣、黄薇）、英国诺丁汉大学皇家德比医院（约翰·罗伯逊）的研究报告，继三阴性乳腺癌的复旦分子分型之后，公布了激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的复旦分子分型。

　　该研究首先建立了由579例激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者组成的大规模多组学队列，并确定以下四种分子亚型：经典管腔型、免疫原性型、增殖型、受体酪氨酸激酶（RTK）驱动型。这四种亚型的肿瘤表现出不同的生物学特征和临床特征，表明可以根据亚型特征采取不同的治疗策略。

　　其中：

• RTK驱动亚型的特征是RTK信号传导通路激活，该亚型患者与其他亚型患者相比，无转移生存率（P = 0.0021）和无复发生存率（P = 0.00093）显著较低，患者可以对索拉非尼等RTK抑制剂显著获益。
• 免疫原性亚型的免疫细胞丰富，患者可以对免疫检查点抑制剂显著获益。
• 蛋白质组学分析揭示，细胞周期信号传导是增殖型的治疗靶点，患者可能对阿贝西利等细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂或奥拉帕利等多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂显著获益。

　　此外，该研究还开发了人工智能卷积神经网络模型，根据数字化病理学区分这些亚型，以实现临床转化。

　　因此，该研究结果表明，激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的复旦分子分型阐明了此类乳腺癌分子异质性机制，并且为激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的精准治疗奠定了基础，故有必要进一步开展大规模临床研究进行验证。

激素受体阳性HER2阴性乳腺癌多组学分析

激素受体阳性HER2阴性乳腺癌多组学特征

四种亚型乳腺癌的临床特征和病理学特征

蛋白质组学分析揭示细胞周期信号传导通路为增殖型治疗靶点

激素受体阳性HER2阴性乳腺癌微环境特征

受体酪氨酸激酶驱动型癌症相关成纤维细胞可以促进肿瘤生长，并且容易受到索拉非尼的影响

Nat Genet. 2023 Sep 28. IF: 30.8

Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer.

Xi Jin, Yi-Fan Zhou, Ding Ma, Shen Zhao, Cai-Jin Lin, Yi Xiao, Tong Fu, Cheng-Lin Liu, Yi-Yu Chen, Wen-Xuan Xiao, Ya-Qing Liu, Qing-Wang Chen, Ying Yu, Le-Ming Shi, Jin-Xiu Shi, Wei Huang, John F. R. Robertson, Yi-Zhou Jiang, Zhi-Ming Shao.

Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; School of Life Sciences, Human Phenome Institute and Shanghai Cancer Center, Fudan University, Shanghai, China; International Human Phenome Institutes (Shanghai), Shanghai, China; Shanghai Institute for Biomedical and Pharmaceutical Technologies (SIBPT), Shanghai, China; University of Nottingham, Royal Derby Hospital, Derby, UK.

Hormone receptor-positive (HR+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) breast cancer is the most prevalent type of breast cancer, in which endocrine therapy resistance and distant relapse remain unmet challenges. Accurate molecular classification is urgently required for guiding precision treatment. We established a large-scale multi-omics cohort of 579 patients with HR+/HER2- breast cancer and identified the following four molecular subtypes: canonical luminal, immunogenic, proliferative and receptor tyrosine kinase (RTK)-driven. Tumors of these four subtypes showed distinct biological and clinical features, suggesting subtype-specific therapeutic strategies. The RTK-driven subtype was characterized by the activation of the RTK pathways and associated with poor outcomes. The immunogenic subtype had enriched immune cells and could benefit from immune checkpoint therapy. In addition, we developed convolutional neural network models to discriminate these subtypes based on digital pathology for potential clinical translation. The molecular classification provides insights into molecular heterogeneity and highlights the potential for precision treatment of HR+/HER2- breast cancer.

DOI: 10.1038/s41588-023-01507-7

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