激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的优化选择

霍明鸣，庞慧，李焱，蔡莉

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

　　内分泌治疗是激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌治疗的一项重要选择。基于相关的临床研究，笔者综述了HR阳性晚期乳腺癌患者应用雌激素受体（ER）调节剂、芳香酶抑制剂、ER阻断剂及内分泌治疗联合靶向治疗等数据，希望能为HR阳性晚期乳腺癌患者的治疗药物选择提供参考。

通信作者：蔡莉（[e-mail]）

原文参见：中华乳腺病杂志. 2017;11(1):43-46.

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　　晚期乳腺癌很难治愈，对于激素受体（HR）阳性、无病生存（DFS）＞2年、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状内脏转移的晚期乳腺癌患者应首选内分泌治疗【1-2】。晚期乳腺癌的定义如下：（1）确诊较晚、无法直接行手术治疗的患者，包括乳腺肿块超过5cm的T3期病变，直接侵犯皮肤和/或胸壁（肋骨、肋间肌及前锯肌）的T4期病变，或转移至腋窝淋巴结，甚至锁骨上、下及内乳区淋巴结，以及已出现有彼此融合或与周围组织粘连的肿大淋巴结的N2～3期病变；（2）初诊时已有远处转移或者接受手术、辅助治疗，经过一段时间后有局部复发及远处转移的患者【3】。笔者就HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗药物的选择做一综述。

　　一、一线内分泌治疗

　　1、芳香酶抑制剂（AI）

　　他莫昔芬（tamoxifen）辅助治疗失败后，AI已成为绝经后HR阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准。AI能够抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素过程中的芳香化环节，从而降低雌二醇水平，达到治疗乳腺癌的目的。与既往的同类药物相比，第三代AI由于对芳香酶的抑制作用更强，具有高度选择性，用药后体内雌激素水平明显下降，不良反应更小。TARGET研究证明了一线治疗绝经后晚期乳腺癌患者，阿那曲唑（anastrozole）优于他莫昔芬，致疾病进展时间（TTP）延长了4.3个月（10.7个月比6.4个月），但OS差异无统计学意义【4】。Mouridsen等【5】报道了一项关于来曲唑（letrozole）对比他莫昔芬一线治疗HR阳性绝经后晚期乳腺癌疗效的研究，证明来曲唑TTP优于他莫昔芬（9.4个月比6.0个月，P＜0.0001），但OS差异无统计学意义。关于依西美坦（exemestane）与他莫昔芬一线治疗对比的研究【6】，依西美坦组患者中位无进展生存（PFS）优于他莫昔芬组（9.9个月比5.8个月）。以上几项临床研究均证实了AI较他莫昔芬具有更好的疗效。

　　2、他莫昔芬/托瑞米芬（toremifene）

　　辅助治疗AI失败的患者可以选用他莫昔芬或托瑞米芬，这也是最经济的选择方案。他莫昔芬属于第一代选择性ER调节剂，在乳腺组织中产生雌激素拮抗作用，而在子宫和骨组织则产生类雌激素样作用。托瑞米芬是新一代ER拮抗剂，其化学结构与他莫昔芬相似，但类雌激素样作用较他莫昔芬弱。一项关于高剂量托瑞米芬对比依西美坦治疗接受非甾体类AI（NSAI）进展后的HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者的研究显示，托瑞米芬组（120mg/d）和依西美坦组（25mg/d）的临床获益率（CBR）分别为41.3%和26.7%（P=0.14），托瑞米芬组的PFS显著优于依西美坦组（7.3个月比3.7个月，P＜0.05），2组患者耐受性均较好【7】。临床中托瑞米芬和他莫昔芬的疗效相当，但托瑞米芬的安全性优于他莫昔芬。托瑞米芬较他莫昔芬在阴道出血、头痛、血栓事件方面显示出安全性优势【8】，妇科不良事件发生率也低于他莫昔芬，包括子宫内膜增厚（32.2%比47.8%）和子宫息肉（9.0%比17%）【9】。

　　3、一线内分泌治疗的新选择

　　基于FIRST【10-11】、PALOMA-1【12】和PALOMA-2【13】研究的证据，辅助治疗期间无论使用他莫昔芬还是AI，疾病出现进展后，在经济条件允许的情况下氟维司群或者细胞周期依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂成为一线内分泌治疗的新选择。

　　氟维司群（fulvestrant）是一种新型的选择性ER下调剂，与他莫昔芬不同的是，它只有ER拮抗作用而无激动作用，能有效降低乳腺癌细胞的ER水平。FIRST2期研究对比了氟维司群高剂量方案（每月500mg＋首月每14d500mg）与阿那曲唑（1mg/d）的疗效和安全性【10-11】。入组的为绝经后、HR阳性、未接受辅助内分泌治疗或辅助他莫昔芬治疗结束1年以上进展的乳腺癌患者。结果显示，氟维司群高剂量组（n=102）和阿那曲唑组（n=103）的CBR分别为72.5%和67.0%（P=0.386）。氟维司群500mg可使PFS显著延长10.3个月（23.4个月比13.1个月，P=0.01），OS也较阿那曲唑组显著延长5.7个月（54.1个月比48.4个月，P=0.041），2组的安全性也相似。

　　帕泊昔布（palbociclib）是一种口服的CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制CDK4/6，从而抑制细胞从G1期到S期的转化，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。PALOMA-1研究对比了帕泊昔布联合来曲唑与来曲唑单药一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性【12】，证实帕泊昔布联合来曲唑显著改善了PFS（20.2个月比10.2个月，P=0.0004）。因此，帕泊昔布于2015年2月通过美国食品与药物管理局（FDA）的快速审批，联合内分泌药物用于HR阳性晚期乳腺癌的治疗。2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会也报告了帕泊昔布联合来曲唑一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的3期临床试验，即PALOMA-2研究【13】，帕泊昔布联合来曲唑显著改善PFS（24.8个月比14.5个月，P＜0.000001）。该研究使得帕泊昔布联合来曲唑一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的证据更为充分有力。

　　二、二线内分泌治疗

　　对于一线内分泌治疗后出现进展的乳腺癌，目前并没有可靠的生物标志物来预测其在后续治疗中的疗效，内分泌治疗失败后可以改用其他作用机制的内分泌治疗药物，如明确内分泌治疗耐药还可联合逆转耐药的靶向药物或转为化疗。

　　1、氟维司群

　　目前认为，抗雌激素治疗会导致获得性雌激素受体1（ESR1）突变，并导致了非雌激素依赖的雌激素信号通路激活，最终肿瘤细胞自体启动活化、增殖。因为AI仅仅降低雌激素水平，对ER并没有作用，所以ESR1突变的患者对AI治疗不敏感，选择性ER下调剂如氟维司群可能仍然有效。

　　CONFIRM研究【14-15】对比了每月氟维司群500mg与250mg用于内分泌治疗失败的HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者的疗效。氟维司群500mg组（n=362）较250mg组（n=374）显著延长PFS（6.5个月比5.5个月，P=0.006）；两组OS分别为26.4个月和22.33个月（P=0.016）。该研究显示氟维司群500mg有更高的生存获益，且耐受性良好。内分泌治疗失败的HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者可尝试首选氟维司群500mg治疗方案。

　　2、依维莫司（everolimus）联合依西美坦

　　依维莫司是mTOR抑制剂。mTOR可通过PI3K/蛋白激酶B（AKT）通路调控细胞生长和代谢【16-18】。在PI3K/AKT通路中，mTOR是调节细胞生长和增殖的关键因子。抑制mTOR能够逆转乳腺癌细胞的内分泌治疗耐药【19】。BOLERO-2是一项研究依维莫司联合依西美坦治疗对NSAI耐药的HR阳性、HER2阴性绝经后局部晚期或转移性乳腺癌的3期研究【20】。EFECT和SoFEA研究【21-22】提示，NSAI治疗失败后，换用甾体类AI（SAI）疗效不佳，在TTP方面差异无统计学意义（3.7个月比3.4个月），CBR仅有30%左右，可能与AI的获得性耐药相关。而研究显示依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药相比，可显著改善PFS（11个月比4.1个月，P＜0.0001），但OS差异无统计学意义。依维莫司联合依西美坦被欧洲第二届进展期乳腺癌共识指南推荐作为AI治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性患者的治疗选择【2】，但是需要平衡依维莫司的不良反应和经济-效益比。目前，在中国依维莫司尚未获批乳腺癌治疗的适应证，故临床应用需谨慎，应综合考虑患者的获益和不良反应。依维莫司相关的常见不良反应包括口腔炎、非感染性肺炎、感染和代谢异常等【23】。口腔炎是依维莫司临床试验中常被报告的不良反应之一，其临床表现为口腔、唇黏膜或舌黏膜的炎症反应或溃疡，伴局部疼痛或吞咽困难。对口腔溃疡进行及时处理，大部分患者的生活质量不会受到影响。

　　3、氟维司群联合PI3K抑制剂

　　PI3K/mTOR通路是HR阳性乳腺癌中最常发生突变的通路。约35%的HR阳性乳腺癌存在PIK3CA突变【24】；HR阳性、HER2阴性乳腺癌对内分泌治疗耐药的显著特征就是出现PI3K/mTOR通路激活【25-26】。双重阻断PI3K/mTOR和ER信号通路可产生协同作用，克服内分泌治疗耐药。布帕昔布（buparlisib）为Ⅰ型PI3K抑制剂，针对PI3K的所有4个亚型（α、β、γ、δ）。BELLE-2研究对比了布帕昔布联合氟维司群与氟维司群单药的疗效和安全性【27】。该研究入组的是AI治疗中或治疗后进展的绝经后HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。结果表明布帕昔布联合氟维司群显示了一定的PFS获益（6.9个月比5.0个月）；存在ctDNAPIK3CA基因突变的患者，布帕昔布联合氟维司群比氟维司群单药有PFS改善，推测ctDNAPIK3CA突变评估可用于筛选能够从PI3K抑制剂联合氟维司群治疗获益的患者。

　　2016年ASCO年会公布了一项关于PI3K抑制剂他塞昔布（taselisib）联合氟维司群用于治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的研究【28】。他塞昔布是一种有效的选择性PI3K抑制剂，与野生型PI3Kα相比，其对PI3Kα突变亚型有更高的选择性。该研究入组的是发生疾病进展或者在辅助治疗期间或者解救治疗阶段对1种及以上内分泌治疗耐药的绝经后HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者。该研究分为3组，PI3K突变组、PI3K野生型组及PI3K状态未知组患者的CBR分别为41.7%、23.8%和27.3%，发生3级和3级以上的不良反应有结肠炎（13.3%）、腹泻（11.7%）、高血糖症（6.7%）和肺炎（5%）。有18.3%的患者因不良反应而拒绝继续他塞昔布治疗。联合用药组显示了良好的临床获益和可耐受性，与PI3K野生型患者相比，PI3K突变的患者具有更高的缓解率和CBR。目前检测他塞昔布联合氟维司群疗效的3期研究正在进行中。

　　4、氟维司群联合CDK4/6抑制剂

　　2016年ASCO年会报告的PALOMA-3是一项关于氟维司群联合帕泊昔布治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的随机对照3期研究【13,29】。结果显示，氟维司群联合帕泊昔布可显著改善PFS（9.6个月比4.6个月，P＜0.001）。继PALOMA-1研究之后，PALOMA-3研究再次证明CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合可能成为逆转内分泌治疗耐药的新模式【29】。帕泊昔布最常见的不良反应为嗜中性粒细胞减少症，白细胞减少症。应用时要定期监测患者的血常规。

　　5、孕激素类药物

　　孕激素类药的作用机制主要是通过垂体-肾上腺轴负反馈抑制垂体促性腺激素释放激素分泌，使黄体生成素和卵泡刺激素分泌减少；通过抑制促肾上腺素皮质激素的分泌，减少肾上腺皮质激素中雌激素的产生；与孕激素受体（PR）结合后竞争性抑制雌二醇与ER的结合；另外可通过阻止ER在细胞核内的积聚等多种途径抑制卵巢功能而发挥抗乳腺癌的作用。主要代表药物为甲羟孕酮和甲地孕酮。一项关于醋酸甲地孕酮治疗经NSAI治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌患者的2期研究结果显示，患者的临床获益率为40%，中位PFS为3.9个月【30】。这是评价醋酸甲地孕酮对经NSAI治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者的疗效和安全性的前瞻性研究，证实了醋酸甲地孕酮有效的抗肿瘤活性和良好的可耐受性。另一项关于孕激素类药物解救AI耐药的转移性乳腺癌的临床研究，结果显示AI解救治疗失败后，孕激素类药物仍可获得一定的疗效，成为AI耐药的患者内分泌治疗选择之一【31】。醋酸甲地孕酮的不良反应主要有体重和食欲增加、水肿、高血压、血栓栓塞等，其中体重和食欲增加是典型的不良反应【32】。

　　三、结语

　　综上所述，内分泌药物的联合治疗已经成为一种趋势，以往的内分泌治疗策略是一种内分泌治疗失败后序贯选择其他内分泌治疗，而现在随着医学的发展，可能突破原来的内分泌治疗理念，更加精准地预测患者的生存时间，选择合适的治疗方案。对于辅助他莫昔芬治疗后复发的患者，目前AI是晚期乳腺癌一线内分泌治疗的首选，其中对于绝经前患者需要卵巢功能去势联合AI治疗；氟维司群或来曲唑联合CDK4/6抑制剂方案成为更有前景的内分泌治疗新选择。

　　对于绝经后辅助AI治疗进展的HR阳性、HER2阴性患者，有多种治疗方案：氟维司群500mg；依西美坦＋依维莫司；内分泌联合CDK4/6抑制剂；他莫昔芬/托瑞米芬/醋酸甲地孕酮。临床医师应根据患者的综合情况慎重选择治疗方案。

　　内分泌治疗在HR阳性晚期乳腺癌患者治疗中具有重要作用，但治疗效果的提高还有待新治疗靶点的发现，克服耐药新方法的研究，对药物代谢的个体化监测及与国外同步的新药研发与上市等。

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