胰腺导管腺癌(PDAC)发病率的上升和持续低迷的5年总生存率凸显了对新型有效全身性治疗的需求。免疫疗法在实体器官肿瘤中显示出显著益处，但迄今在PDAC治疗中的效果令人失望。已经有几项很有前景的临床前研究，但向临床转化被证明具有挑战性，这可能是PDAC复杂的免疫抑制性肿瘤微环境的结果。今天将为大家将总结PDAC肿瘤微环境中免疫抑制的简易机制，并盘点各种已完成和正在进行临床试验的免疫治疗策略。
1.PDAC免疫治疗领域的挑战
以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的传统化疗(联用或不联用放疗)是不可切除、PDAC患者的标准治疗。然而，开发更有效的全身性疗法仍然是一个显著未满足临床需求的问题。
免疫疗法(特别是免疫检查点阻断(ICB))的进展改善了一些既往化疗难治性恶性肿瘤的治疗方案。在过去的10年中，ICB在转移性黑色素瘤、肾细胞癌、微卫星不稳定的结直肠癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和各种其他癌症中显示出疗效。 尽管ICB取得了成功，但ICB单药治疗在很大程度上仍很难治疗PDAC。在抗pd -1和抗细胞毒性t淋巴细胞-4抗体的单药ICB和双药ICB研究中，总缓解率(orr)分别为1%和3% 。这些令人失望的结果(与ICB在其他实体瘤中的显著疗效相比)影响了一大批研究。
2.PDAC免疫逃逸的主要机理
除了免疫抑制癌基因，PDAC细胞还具有多种机制，可损害抗原呈递和细胞毒性淋巴细胞(CTL)功能。PDAC细胞通过自噬依赖机制选择性靶向主要组织相容性复合体-1分子，使其在溶酶体中降解。此外，PDAC细胞含有高比例的CD47，可阻止抗原呈递细胞(apc)的吞噬作用和抗原呈递。抗cd47抗体介导的巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用导致CD8+ T细胞的启动增多，免疫抑制性treg减少。PDAC细胞还产生吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)，以催化色氨酸的降解，色氨酸是细胞毒性T细胞存活和活化的必要成分，从而诱导T细胞凋亡和裂解。此外，PDAC细胞下调人类白细胞抗原- dr同种型和CD40的表达，导致未成熟树突状细胞(DCs)能够直接抑制效应性CD8+ T细胞。总之，PDAC固有的免疫抑制特性提供了几种机制来颠覆正常的宿主免疫反应，这给这类肿瘤的免疫治疗药物开发带来了独特的挑战。
3.现阶段的免疫疗法
3.1 免疫检查点抑制剂（ICI）
癌症与正常细胞的区别在于适应性免疫系统，适应性免疫系统的发生是通过频繁的基因改变导致不同的抗原表达。ICI通过阻断抑制性信号检查点发挥抗肿瘤作用，因此t细胞介导的免疫应答可以不受阻碍地进行。ICI的引入无疑是过去十年中最重要的肿瘤学成就。2011年，美国FDA开始批准伊匹木单抗用于治疗黑色素瘤。
3.2 ICI的单药与联合治疗
在临床前和临床研究中，将ICI联合新疗法用于微卫星稳定 (MSS)的 PDAC，以改善ICI单药治疗或ICI-化疗联合治疗令人失望的结果。在临床COMBAT 2期试验中，研究者在既往接受过大量治疗，并且在至少1种治疗中发生疾病进展的晚期PDAC患者中研究了CXCR5拮抗剂莫替沙福肽(56.8%接受了试验药物作为三线或三线以上治疗)。本试验有两个患者队列，一个接受莫替沙福肽+帕博利珠单抗治疗，另一个接受莫替沙福肽+帕博利珠单抗+化疗[38]治疗。在莫替沙福肽和帕博利珠单抗队列中，ORR为3.4%(1例PR)， DCR为34.5%，mOS为3.3个月。对于接受该方案作为二线治疗的患者，mOS为7.5个月。
另一个新的ICI联合治疗的例子是durvalumab和guadecitabine(一种上调干扰素途径的免疫调节DNA甲基化转移酶抑制剂)，最近的一项1期试验在既往接受过治疗的晚期PDAC患者中进行了研究。DCR为33%，虽然24例患者中只有1例PR，但这是1例持续超过24个月的MSS PDAC患者。
在寻找新的生物标志物的过程中，大型分析表明，携带DNA损伤修复途径(特别是核苷酸切除修复和同源重组修复(HRR))突变的肿瘤可能容易出现较高的突变负荷，并对铁过载治疗的敏感性增加。此外，在临床前研究中，一些新的有前景的药物抑制靶点(如热休克蛋白90和多激酶)显示出使免疫冷pdac对IO治疗增敏的潜力。早期研究还表明，在许多其他靶点中，靶向CSF1R、CCL2-CCR2趋化因子轴和Bruton酪氨酸激酶可能调节免疫环境，理论上可以增强ICI的疗效。
3.3 过继细胞疗法
过继细胞疗法是免疫疗法的替代形式，更常用于血液系统恶性肿瘤，但在实体瘤中的研究也越来越多。T细胞疗法使用经过基因修饰的肿瘤靶向T细胞过继转移，代表了包括PDAC在内的一些难治性癌症的有前景的治疗方式。
CAR T细胞的产生是通过白细胞分离术从患者血液中收集自体T细胞，对其进行基因工程改造，使其表达针对特定肿瘤抗原的CAR，扩增后再回输到患者体内。
CAR t细胞试验中最常用的化疗是环磷酰胺单独用药或与氟达拉滨联合用药(Cy/Flu)，但这些传统上并不直接用于治疗PDAC。无论是这些方案还是常用的抗PDAC的细胞毒性方案(吉西他滨或基于5-氟尿嘧啶的疗法)(之前已经证明了通过免疫原性细胞死亡、局部t细胞浸润以及T-reg和MDSC根除来改变TME的潜力)，都增加了CAR t细胞疗法的益处，目前仍在研究中。
3.4 CAT-T细胞疗法
多项PDAC早期CAR t细胞临床试验的靶抗原包括间皮素(MSLN)、前列腺干细胞抗原(PSCA)、癌胚抗原(CEA)、HER2、MUC1和CD133。间皮素是一种在PDAC中约80-85%表达的细胞表面抗原，是PDAC中最常见的CAR t细胞靶点。不幸的是，在一项包括5例接受间皮素靶向CAR T细胞治疗的PDAC患者的1期研究中，2例患者的SD在2个月和3个月随访时持续，而其他3例患者的POD是最佳应答。虽然治疗后的肿瘤活检显示了CAR T细胞的存在，但数量相当低，并且CAR T在外周血中的持续存在是一过性的，这可能解释了患者普遍无应答的原因。
许多正在进行中的1期试验正在尝试扩展上述靶点，并评估其他靶点，如CEA、claudin 18.2、MUC1和PSCA。虽然在少数患者中观察到一些缓解，但我们仍需要进行研究，以构建改善生存并减少脱靶毒性的CAR T细胞。
3.5疫苗疗法
疫苗疗法，通过将免疫系统暴露于初始T细胞的癌症相关抗原，并增强抗癌免疫反应来发挥作用。例如，疫苗可以以多肽、全肿瘤细胞、树突状细胞(DC)等apc、DNA和微小rna (mRNA)的形式递送癌症特异性抗原。这一策略已被广泛研究，但结果各异。然而，在大多数研究中，无论临床应答如何，疫苗疗法似乎都能诱导细胞毒性淋巴细胞并增强细胞毒性细胞因子信号传导，因此提示DC疗法可能增强免疫，但需要其他联合疗法来提高临床疗效。
迄今为止，大多数疫苗治疗PDAC的临床试验并未显示生存期有显著改善。然而，这些研究中的大多数确实证明了疫苗接种后癌症抗原特异性t细胞应答增加的信号。此外，如前所述，这些缓解有时与较长的生存期和临床缓解相关。这表明，我们目前的方法可能是诱导免疫激活，但应考虑基于临床前研究的其他治疗组合或抗原靶点，以增强这些应答，使其具有临床意义。
3.6 溶瘤病毒免疫疗法
晚期PDAC的一种新的选择是溶瘤病毒免疫疗法，它使用野生型或基因修饰的病毒选择性地杀死肿瘤细胞，并促进针对肿瘤的固有和适应性免疫应答。临床前和临床研究表明，几种化疗药物(包括紫杉烷类、吉西他滨和伊立替康)联合治疗可增强溶瘤病毒的复制和溶解。
由于慢性病毒感染后，为了最小化免疫系统诱导的损伤，PD-L1在非肿瘤组织中上调，因此溶瘤病毒治疗后PDAC中PD-L1的上调可作为一种可诱导的防御机制，可用于ICI治疗。此外，可能的假设是PDAC中活跃的病毒复制可以促进良好的抗肿瘤免疫应答，并为ICI治疗“启动”PDAC(众所周知的免疫冷肿瘤)。
4 国内PDAC治疗现状与未来展望
国内PDAC治疗的历程同样漫长且充满阻碍。自Servea中国于2022年4月宣布盐酸伊立替康脂质体被国家药品监督管理局正式批准用于化疗后出现进展的转移性胰腺癌患者时，中国近23年没有胰腺癌治疗药物被批准的局面被打破了，而上一次则是1999年吉西他滨被批准用于胰腺癌适应证。
尽管未来任重而道远，临床和基础研究在提高我们对PDAC的认识方面取得了重大进展，与此同时，患者治疗也得到了改善。然而PDAC的一些重要机制尚不清楚，阻碍了有效治疗的发展。尽管如此，最近在免疫治疗领域取得的成功，以及对肿瘤、免疫和基质细胞之间相互作用的了解，可能很快会导致该领域的重大发现，并给被诊断为这种毁灭性疾病的患者带来希望。
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