内分泌治疗对乳腺癌治疗具有举足轻重的地位，随着各大临床试验结果的公布也引发了热烈的讨论。在“2015乳腺癌诊疗进展年度回顾”大会上，军事医学科学院307医院江泽飞教授总结了内分泌治疗的十个热点问题并进行了探讨，对当前的临床实践具有重要意义。
目前乳腺癌治疗已进入依据分子分型进行个体化治疗的时代。近几年会议、指南和热点问题比较多，而专家共识反倒不多。思考之余，我们对近几年内分泌治疗的热点问题进行了梳理。比如：患者是否需要判断绝经；绝经的原因是什么。某些药物治疗会干扰月经来潮，医生常急于判断患者是否真正绝经。很显然，对于30岁左右患者化疗后无需判断其是否绝经，因为其不可能绝经；再比如60~70岁已经绝经的患者，仍然通过激素检测判断其是否绝经，这完全没有必要。因此，由于不同的会议信息、指南解读和专家立场，导致医生将本来很清晰的问题复杂化，比如对于已经绝经十五年的患者是否还需要通过激素检测来判断是否绝经？根本无需检测，因为如果再次月经一定是非正常性的。再比如，20~30岁化疗后患者暂时停经，一定是绝经吗？一定不是。
所以，我们梳理了乳腺癌内分泌治疗的十个热点问题，用于指导临床实践。比如， TAM治疗5年的35岁患者，可继续TAM治疗至10年；而假如已用TAM治疗5年的57岁绝经患者，则换用AI治疗；对于45~50岁围绝经期患者，5年TAM治疗后停药观察，如果绝经，换用AI治疗，如果未绝经，继续TAM治疗。
关于卵巢功能抑制（OFS）问题，有学者认为卵巢功能抑制适用于危险度高的患者。卵巢功能抑制适应证为绝经前、年轻患者，所以年轻是唯一因素，卵巢功能是重要指标，与危险度无关。因为有些危险度低的患者也可从OFS获益。有些危险度高的患者不一定从OFS获益。因此，是否进行OFS取决于年龄，是否联合AI取决于危险度。
在AI时代建立的基本形势下，FACE等不同临床研究对比不同AI间差别。三个AI仅是厂家不同的差别，在医疗选择中，应根据研究数据，不可频繁更换治疗方案。因此，十大热点问题指出，只要绝经后无禁忌证的患者，均可首选AI，对于已经使用TAM者可更换为AI。
当AI成为辅助治疗的基本时，未来复发转移的治疗应改变思路。既往治疗方案为某AI治疗失败后换用其他AI，甾体类与非甾体类AI替换治疗。现在，应改变此种治疗思路。当患者接受某AI作为辅助治疗时，出现复发转移的首选治疗可能是氟维司群，可能是AI+靶向药。而现在越来越多的临床试验已经将不同产品混用，比如，一线治疗来曲唑+CDK4/6抑制剂；二线治疗可以是依维莫司+依西美坦或氟维司群+CDK4/6抑制剂，对于这些方案的选择，无法定论。当循证医学证据越来越多，治疗方案的选择也多，但同样面临着杂乱问题。对此，应根据大数据进行分析，通过具体患者的诊疗目标选择不同治疗方案。
对于克服耐药和逆转耐药问题，我基本不同意逆转耐药的说法。为什么医疗行为要等到耐药再进行逆转？为什么不可预测、延缓和克服耐药？医疗行为应该是克服耐药，而非逆转耐药。在医疗研究中，某个医疗研究解决一个问题，但真正好的医生应结合多年经验和患者的具体情况，选择更加优化的治疗方案。
ATLAS研究证实，HR（+）乳腺癌患者10年TAM治疗比5年TAM治疗降低了乳腺癌复发率和病死率；ATLAS和aTTom研究共同证实10年TAM治疗较5年TAM治疗降低了乳腺癌复发率，获益主要出现在治疗7年后；而NSABP B-14研究结果与此不同，对于雌激素受体（+）、淋巴结阴性的乳腺癌患者，术后5年TAM治疗较10年TAM治疗未在生存方面显示出优势。免疫组化标志物、多基因分型评估体系仅可筛选从辅助治疗获益患者，无法筛选从延长疗程的内分泌治疗中获益的患者。
建议：对于HR（+）乳腺癌患者存在术后复发危险因素（年龄<40岁，淋巴结阳性，细胞学分级3级）而需要化疗、5年tam>
进行内分泌治疗因患者绝经状态而选择不同的治疗方案，因此需要判断绝经状态即绝经前、围绝经期或是绝经后，但目前的绝经判断标准是基于相关专家共识，同时TAM可致药物性闭经造成临床实践中难以判断绝经状态。
建议：TAM治疗满5年后停药3~6个月，如未绝经（年轻、月经恢复、激素水平）则继续使用TAM治疗至10年；对于停药后月经不恢复、年龄>45岁的患者，通过停药时、停药3个月和（或）6个月的性激素水平，结合妇科超声进行综合判断；如确定处于绝经状态，则开始进行AI治疗。
在SOFT研究中，年龄<35岁亚组治疗获益明显：ofs+tam组5年无乳腺癌复发率较tam组绝对获益11.2%>
建议：正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密，在考虑乳腺癌患者是否需要行OFS治疗时，应以年龄作为首要考虑因素，临床上一般对40岁以下的患者可考虑药物性OFS治疗。
TEXT、SOFT研究及ABCSG-12研究证实高危患者更能从OFS联合AI治疗中获益，而低危患者则获益较小。而St.Gallen共识推荐的多基因检测国内尚不能广泛开展。
因此，建议：对绝经前患者，术后综合评估复发危险因素，进而综合考虑化疗、内分泌治疗的方案。如存在淋巴结阳性、分级3级等，辅助化疗后采用OFS联合AI治疗。
对于年轻、计划行OFS联合AI 或TAM治疗的患者，如进行药物性OFS治疗，可能发生化疗诱导的月经状态改变，造成后续内分泌治疗方案选择障碍。
建议：在化疗开始前就判断是否绝经，并选择内分泌治疗方案（是否OFS）；对需要药物性OFS治疗的患者，无需在药物OFS治疗过程中监测激素水平。
TAM具有部分雌激素受体激活作用，可对子宫内膜产生影响，可能的病理变化包括：子宫内膜息肉样增生、子宫内膜息肉、子宫不典型增生、子宫内膜癌。TAM使用时间长、绝经后、阴道不规则出血的患者，发生内膜病变的风险增加，TAM治疗期间需参考上述3个方面制定监测原则。
建议：内分泌治疗开始前应进行妇科B超，检查子宫内膜厚度，除外治疗前病变；在TAM治疗期间，若子宫仍保留，应至少每12个月进行一次妇科检查；对化疗后月经正常、暂时闭经的年轻患者如无其他高危因素，无需增加监测次数，常规监测内膜厚度，会造成医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作；建议遵循并严格把握指征，避免过度检查及创伤性操作。
随着第3代AI问世，AI与TAM治疗及换药方案成为治疗内分泌治疗的话题。
建议：换药方案更适宜无法耐受原方案的患者；对于可耐受的绝经后、HR（+）乳腺癌患者，首选5年AI作为初始选择；对于绝经后初始使用TAM治疗的患者，在治疗期都可以换用5年AI治疗；对于无法耐受原方案者，可考虑换药方案。
新近的研究结果显示，对于复发危险为高危的患者，在5年AI治疗的基础上延长治疗可能会带来更大的获益。而St.Gallen共识建议可以继续3~5年的TAM或AI治疗，也可以停药。
基于目前已有证据，建议：①已经5年AI治疗可耐受的患者，为内分泌依赖患者；②总体而言，对于经筛选的患者，10年内分泌治疗疗效优于5年；③5年TAM治疗后续5年AI治疗的方案优于单纯5年TAM治疗；④已完成5年AI治疗的绝经后、HR（+）患者可考虑换用5年TAM治疗。
多项临床实验结果确定了第3代AI在绝经后、HR（+）晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗中的地位。对于TAM治疗后复发的患者，AI是晚期一线内分泌治疗的首选。此外，FIRST研究结果显示，氟维司群500 mg疗效优于AI，有可能成为TAM治疗失败后的另一选择。
根据现有研究结果，AI治疗失败的晚期乳腺癌患者内分泌治疗方案选择如下：
①氟维司群500 mg：全球临床CONFIRM和China CONFIRM 研究证实氟维司群500 mg治疗AI 治疗失败的临床优势；
②依西美坦联合依维莫司：注意毒性及安全管理
③内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂：
④其他内分泌药物：可选择TAM或孕激素（甲羟孕酮或甲地孕酮）
※注：《乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考》全文详见：中华外科杂志.2015.12:53(12):895-900.
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