作者：王朝斌, 佟富中
文章来源：国际外科学杂志, 2022, 49(3)
摘 要
随着对乳腺癌生物学特性的逐步认知、阐明及系统治疗的进一步完善，目前乳腺癌的治疗理念产生了颠覆性转变。其中，腋窝淋巴结处理策略也不断发生着变化。围绕这些理念的转变，大量相关临床试验也逐步开展，NSABP B04研究率先发起了对乳腺癌经典治疗术式中腋窝处理策略转变的探索。
尽管该研究并没有改变当时腋窝处理的临床实践，但为后续一系列保留腋窝的临床研究提供了前期数据基础。在这些变迁中，前哨淋巴结活检作为乳腺癌外科治疗中里程碑式的进展，已经成为目前腋窝阴性患者的标准分期术式。此后，还展开了一系列相关临床研究，其中对低负荷腋窝转移患者研究的结果证实了部分患者保留腋窝的可行性，并由此影响和改变了临床实践。
此外，新辅助治疗后进一步保留腋窝的研究结果，使部分患者新辅助治疗后保留腋窝成为可能，有效减少了术后上肢水肿。在该研究领域中，同等生存获益的前提下能否完全豁免腋窝手术，以及有关新辅助治疗后腋窝阳性患者是否可以豁免腋窝清扫等热议话题，也都在临床试验探讨中受到广泛关注与期待。
1 腋窝淋巴结清扫的价值
近百年来，Halsted[1]提出的可手术乳腺癌是局部/区域性疾病的理念，主导并影响着乳腺癌的临床治疗实践。作为标准治疗术式的乳腺癌根治术最具其年代特征。其中，无论腋窝阴性抑或阳性的患者，ALND均作为该术式不可或缺的重要组成部分。Fisher教授提出乳腺癌从疾病初始即为一种全身性疾病的理论[2]，颠覆了经典理念，由此引发了一系列乳腺癌治疗模式的改变，也引发了对于ALND必要性的有益探讨。
早在1971年，NSABP B04研究就发起了挑战，该研究将入组的临床腋窝阴性的患者分为3组：一组患者接受标准的根治术；另一组患者接受乳房切除，保留腋窝并接受后续腋窝放疗；第三组患者仅接受乳房切除，腋窝不予任何处理，后续出现腋窝复发时再行ALND。不过，这组患者在腋窝复发后如果尚可以实施ALND，则不作为复发事件。长期随访结果显示，仅乳房切除的患者，局部区域复发率高于其余两组，但总生存及无远处转移生存情况差异无统计学意义[3]。在乳腺癌根治术组，有40%的患者病理检查可见腋窝淋巴结转移，从理论上说，另外两组也有约40%腋窝阳性的患者。但是单纯乳房切除组只有18.6%的患者后续出现了腋窝复发并接受了ALND。关于为什么实际腋窝复发比例低于腋窝可能残留的比例，目前尚无法给出明确解释。
尽管这项研究距今久远，但是该研究在系统治疗缺乏的年代挑战了ALND的价值，影响了其后临床对于腋窝处理的思路和策略的选择。由于当时病理分期概念的提出和认可，需要获得完整的腋窝淋巴结病理信息，因此，这项研究并没有改变当时的临床实践，ALND仍然是乳腺癌患者的标准治疗术式。但是NSABP B04研究结果提示，延迟的二次ALND并不影响患者的生存。由此可以认为，腋窝淋巴结转移可能仅仅是疾病进展状态的征象，并不作为远处转移的播散病灶。该研究为此后多项保留腋窝的临床研究提供了前期理论基础。
2 从腋窝淋巴结清扫向前哨淋巴结活检的转变
在20世纪60年代，已有学者提出了腮腺癌'前哨淋巴结'的概念[4]。随后在1977年，阴茎癌治疗过程中应用了前哨淋巴结活检(Sentinel lymph node biopsy, SLNB)[5]。随着对乳腺淋巴引流途径的认知，腋窝SLN的概念被提出并开始应用于临床实践。Krag等[6]在1993年首次报道了利用核素作为示踪剂在乳腺癌患者中开展SLNB。其后Giuliano等[7]在1994年也报道了蓝染料应用于乳腺癌SLNB。上述2种示踪剂被作为当时SLNB的标准示踪剂，在之后的研究中进行了双示踪剂的尝试。
研究发现，相比于单一示踪剂而言，双示踪剂可以进一步提高检出率，降低假阴性率(False negative rate, FNR)[8]。然而时至今日，核素示踪剂在国内的应用并不普及，一方面是需要核医学科的建制和配合，另一方面需要专业设备的配置及核辐射问题的考量。因此，新型示踪剂仍在不断开发探索，包括荧光示踪剂吲哚菁绿、染料类示踪剂纳米碳及米托蒽醌、金属示踪剂超顺磁氧化铁纳米粒子等。2005年，日本学者首次报道了吲哚菁绿在乳腺癌SLNB中的有效性及安全性，并获得认可[9]。2011年，北京大学人民医院乳腺中心在国内率先引进吲哚菁绿示踪下的SLNB技术并应用于临床，在2021年报道了长期随访结果，补充了远期疗效数据的空白[10]。截至目前，吲哚菁绿已被德国AGO指南、日本乳腺癌指南、国内指南推荐作为SLNB的示踪剂。
2003年，米兰癌症研究中心报道的一项随机对照临床研究中，探讨了SLNB在腋窝临床阴性患者中的应用价值。研究期间共入组516例腋窝临床阴性的乳腺癌患者，将SLN阴性的患者分为观察组与腋清组。随访结果显示，对于SLN阴性的患者，ALND并不带来生存获益[11]。随后开展的NSABP B32研究进行了更大样本的探索，这项研究是乳腺癌外科治疗进程中里程碑式的重磅研究，为SLNB的应用提供了循证医学证据。该研究结果与米兰癌症研究中心的研究得出了一致结论，腋窝临床阴性患者，SLN阴性，ALND与否并不影响患者生存。而且，由于豁免ALND，术后并发症(如上肢水肿、肩关节活动受限)发生率显著低于接受ALND的患者[12]。随之，对于腋窝临床阴性的患者，SLNB取代了ALND，作为腋窝分期的首选术式。
3 低负荷腋窝淋巴结转移的研究进展
SLN阴性的患者可以豁免ALND，并由此得以在生活质量上获益。而对于低负荷腋窝转移的患者，能否豁免ALND的相关临床研究也早在21世纪初开展。至今，已有研究证实了部分患者保留腋窝的可行性。
ACOSOG Z0011研究是美国学者在1999年对保乳患者进行的豁免ALND的临床研究。这是一项多中心的Ⅲ期随机对照非劣效临床研究。入组cN0、T≤ 5 cm、病理证实1~2枚SLN阳性的患者；所有患者均接受标准的系统治疗及全乳切线野放疗；ALND组445例患者接受ALND；SLNB组446例患者不再进行ALND。假设SLNB组非劣效于ALND组。主要研究终点为两组患者的总生存情况。中位随访6.3年的结果显示，ALND组与SLNB组患者5年总生存率分别为91.8%、92.5%(非劣效P＝0.008)，HR值为0.7(95%CI：0.56~1.10)，上限未跨过研究预设的非劣效界值1.3，中位随访9.3年的结果依旧支持非劣效成立[13]。ALND组与SLNB组患者10年腋窝复发率分别为0.5%、1.5%(P＝0.28)[14]。这项研究结果的公布也改写了当时的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南，符合该研究入组条件的患者可以豁免ALND，目前国内外多部指南均将上述处理方式作为临床诊治常规推荐应用[15,16]。
EORTC 10981-22023 AMAROS研究是在2001年发起的另一项关于低负荷腋窝转移患者保留腋窝的多中心、Ⅲ期随机对照、非劣效临床研究。拟在T1~2、cN0、SLN阳性的乳腺癌患者中探索术后区域淋巴结放疗是否非劣效于ALND，主要研究终点为腋窝复发率。与Z0011研究的不同之处在于，该研究入组了18%接受乳房切除的患者。该研究对SLN阳性个数不做限定，但最终入组的大部分患者仅有1枚SLN阳性，95%的患者仅1~2枚SLN阳性。遗憾的是，随访5年的数据未能得出非劣效的结果。但是两组患者的腋窝复发率均很低，ALND组与放疗组患者5年腋窝复发率分别为0.43%、1.19%。
此外，ALND组与放疗组患者5年无病生存、总生存情况差异均无统计学意义，ALND组患者淋巴水肿发生率显著高于放疗组[17]。2018年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了随访10年的数据结果，ALND组与放疗组10年腋窝复发率分别为0.93%、1.82%，两组患者无病生存、总生存情况差异仍无统计学意义[18]。尽管AMAROS研究中两组患者生存未见差异，但最终未能得出非劣效结果，这可能源于设计之初高估了两组患者的复发率所致。目前美国NCCN指南推荐：对于符合该研究入组标准的乳房切除患者，在接受区域淋巴结放疗联合腋窝放疗的情况下，可以考虑豁免ALND[15]；国内抗癌协会指南指出，对于这部分乳房切除的患者，ALND仍然是标准治疗，但是在ALND不改变治疗决策且患者同意不行ALND的情况下，腋窝放疗可以作为合理替代[16]。
此外，还有一项IBCSG 23-01研究，是针对SLN微转移患者展开的保留腋窝的临床试验。该研究共入组931例患者，其中464例患者接受ALND，467例患者作为对照观察，主要研究终点为无病生存情况。两组均有9%的患者接受乳房切除术。非腋清组与腋清组患者5年无病生存率分别为87.8%、84.4%，两组比较差异无统计学意义(P＝0.16)，非劣效假设成立。中位随访9.7年的结果同样显示，两组患者10年无病生存情况差异无统计学意义[19]。目前，对于SLN微转移的乳房切除患者是否需要ALND，国内外指南的推荐意见存在分歧，NCCN指南推荐这部分患者豁免ALND[15]，中国抗癌协会指南大部分专家推荐处理原则同宏转移[16]。
4 新辅助治疗后保留腋窝的处理策略
乳腺癌新辅助治疗不仅在肿瘤降期、药敏信息、提高保乳率等方面有着显著优势，近年来，更多学者推崇部分患者可以通过新辅助治疗获得保留腋窝的机会。NSABP B32研究中SLNB的FNR为9.8%，这样的一个FNR并没有影响患者生存。因此，10%的FNR被作为各种示踪剂及SLNB研究的研究终点。对于新辅助治疗前腋窝临床阴性的患者，相当多的研究证实了新辅助治疗后SLNB的可行性[20]。起初NCCN指南推荐这部分患者可以在新辅助治疗前或新辅助治疗后进行SLNB，2种处理方式在手术次数、准确分期、保留腋窝等方面各有利弊。近年来，NCCN指南推荐这部分患者在新辅助治疗后进行SLNB。究其原因：一方面可能与避免二次手术有关，另一方面可能与部分低负荷转移患者在新辅助治疗后可以获得保留腋窝的机会有关[15]。
对于新辅助治疗前腋窝阳性的患者，既往研究进行了新辅助治疗后SLNB的探索。GANEA研究入组了65例新辅助治疗前cN1的患者，新辅助治疗后SLNB的FNR为15%[21]，由此可见，这项研究在cN1的患者中未能达到预设的FNR。随后的SENTINA研究、ACOSOG Z1071研究、SN FNAC研究均进行了相应的探索[22,23,24]，3项研究均入组新辅助治疗前cN(+)的患者。ACOSOG Z1071研究、SN FNAC研究入组的cN2患者不足10%，尽管SENTINA研究未明确区分淋巴结临床分期，但大部分患者均为cN1患者。SENTINA研究中新辅助治疗后腋窝转阴的患者接受SLNB，总体FNR为14.2%。当把SLN数目限定为3枚时，FNR可降至7.3%，相比于核素单示踪的FNR(16%)，核素联合蓝染料双示踪的FNR可降至8.6%。ACOSOG Z1071研究总体FNR为12.6%。当把SLN数目限定为3枚及以上时，FNR可降至9.1%。相比于单示踪的FNR 20.3%，双示踪的FNR可降至10.8%。
SN FNAC研究中，SLN接受常规苏木精-伊红染色，苏木精-伊红染色阴性的淋巴结进行免疫组化染色评估，宏转移、微转移、孤立肿瘤细胞均定义为SLN阳性。总体患者FNR为8.4%，将孤立肿瘤细胞归为SLN阴性时，FNR升至13.3%，当仅检出1枚SLN时，FNR为18.2%，检出2枚及以上SLN时，FNR则为4.9%。核素单示踪FNR为16%，核素联合蓝染料双示踪FNR为5.2%。由于上述3项研究纳入的cN2患者占比均较少，因此，对于新辅助治疗前cN2，新辅助治疗后腋窝转阴的患者，目前仍不推荐以SLNB替代ALND作为腋窝的标准处理方式。对于新辅助治疗前cN1的患者，新辅助治疗后SLNB的FNR总体高于10%，仅在一些限定条件下才能获得10%以内的FNR，如使用双示踪剂、淋巴结检出数目大于2枚，此外，对淋巴结更细致的评估(免疫组化)以及更宽泛的阳性界定，将会有助于降低FNR。
因此，尽管NCCN指南推荐新辅助治疗后腋窝转阴的患者实施SLNB，但证据级别仍然是ⅡB。一方面可能是因为10%的FNR仅在一些限定条件下可以获得，另一方面可能还是缺乏像NSABP B32一样的随机对照研究的随访数据。目前国内指南推荐在符合上述限定条件下，SLN阴性的患者可以豁免ALND。此外，放射性粒子的应用及标记夹的应用可以降低FNR[25]。因此，在有条件的医疗机构，可以采用相关的技术，进一步降低新辅助治疗后SLNB的FNR。
不仅如此，对新辅助治疗后腋窝阳性患者进一步保留腋窝的探索正在开展。Alliance 11202/MAC19研究是一项围绕新辅助治疗后SLN阳性有无豁免ALND可能性的临床研究。该研究拟入组新辅助治疗前cT1~3N1M0，新辅助治疗后cN0的患者，SLNB提示阳性，随机分为ALND联合区域淋巴结放疗组与腋窝放疗联合区域淋巴结放疗组，以期腋窝放疗替代ALND。这种超前与较为大胆的研究设计可能基于NSABP B04研究的结果，即腋窝处理方式并不影响患者最终的生存结局；另一方面也是基于当今系统治疗的进步能更多地带给患者生存获益。另一项探索区域淋巴结豁免放疗的研究也正在进行，NSABP B51研究拟入组新辅助治疗前cT1~3N1M0，新辅助治疗后cN0的患者，并且SLNB阴性，一组患者接受区域淋巴结放疗，另一组患者豁免区域淋巴结放疗，探索有无豁免区域放疗的可行性。
5 腋窝淋巴结无创评估的探索
尽管SLNB的应用显著降低了腋窝手术的并发症，极大地改善了乳腺癌患者的生活质量。但是仍然有5%的患者在SLNB术后出现上肢淋巴水肿。因此，能否应用多种影像综合诊断技术实现腋窝淋巴结的无创评估，仍然是摆在临床医师面前需要思考和探讨的问题。目前相关的临床研究已经开展，包括SOUND研究在保乳患者中，采用超声联合(必要时的)细针穿刺涂片评估腋窝淋巴结，对比常规的SLNB评估腋窝淋巴结，观察两组无远处转移生存情况，探索腋窝无创评估的可行性。
BOOG 2013-08研究同样在保乳患者中尝试豁免SLNB的可行性，入组腋窝临床阴性的患者，一组患者接受SLNB，另一组患者对照观察，以区域淋巴结复发作为主要观察终点，探索无创评估豁免SLNB的可行性。此外，国内学者发起的SOAPET研究，以查体、超声联合淋巴结正电子发射断层成像的综合检测方法，对无创评估腋窝的可行性进行了探索。纵观乳腺癌腋窝处理方式上的变迁，无不源于众多的临床试验为此提供的重要的循证医学证据。其中不可否认的是，NSABP B04研究作为开拓性的先驱，其研究结果为该领域已经完成的或正在进行的研究提供了可依的理论基础及可信的伦理支撑。
6 总结及展望
一个世纪以来，对乳腺癌生物学特性的认识，曾经历了2种不同理念的激烈碰撞，乳腺癌是一种全身性疾病已达成共识，并由此引发了一系列治疗方式的变迁及思考。其中包括了对乳腺癌腋窝处理策略的不断探索。然而这一切研究与探索，无不旨在保证患者生存不受影响的前提下进一步改善其生活质量。在系统治疗相对空白的年代，NSABP B04研究尚能为当下的多项研究提供可靠的数据支撑，更有理由相信，在系统治疗不断进步的今天，基于合理设计的腋窝降阶处理会进一步改变今后的临床实践。同时也期待更多的研究结果带来在乳腺癌腋窝处理上更新、更合理的策略与方法，让患者能从中有更大的获益。
参考文献
[1]
HalstedWS. The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the johns hopkins hospital from June, 1889, to January, 1894[J]. Ann Surg, 1894, 20(5): 497-555. DOI: 10.1097/00000658-189407000-00075.
[2]
高卫奇，沈坤炜. 乳腺癌现代治疗模式下的外科治疗理念[J]. 国际外科学杂志，2014, 41(3): 155-158. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4203.2014.03.004.
[3]
FisherB, JeongJH, AndersonS, et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation[J]. N Engl J Med, 2002, 347 (8): 567-575. DOI: 10.1056/NEJMoa020128.
[4]
GouldEA, WinshipT, PhilbinPH, et al. Observations on a 'sentinel node' in cancer of the parotid[J]. Cancer, 1960, 13: 77-78. DOI: 3.0.co;2-d' xlink:type='simple'>10.1002/1097-0142(196001/02)13:1<77:aid-cncr2820130114>3.0.co;2-d.
[5]
CabanasRM. An approach for the treatment of penile carcinoma[J]. Cancer, 1977, 39(2): 456-466. DOI: 3.0.co;2-i' xlink:type='simple'>10.1002/1097-0142(197702)39:2<456::aid-cncr2820390214>3.0.co;2-i.
[6]
KragDN, WeaverDL, AlexJC, et al. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe[J]. Surg Oncol, 1993, 2(6): 335-339; discussion 340. DOI: 10.1016/0960-7404(93)90064-6.
[7]
GiulianoAE, KirganDM, GuentherJM, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer[J]. Ann Surg, 1994, 220(3): 391-398; discussion 398-401. DOI: 10.1097/00000658-199409000-00015.
[8]
SymeDB, CollinsJP, MannGB, et al. Comparison of blue dye and isotope with blue dye alone in breast sentinel node biopsy[J]. ANZ J Surg, 2005, 75(9): 817-821. DOI: 10.1111/j.1445-2197.2005.03531.x.
[9]
KitaiT, InomotoT, MiwaM, et al. Fluorescence navigation with indocyanine green for detecting sentinel lymph nodes in breast cancer[J]. Breast Cancer, 2005, 12(3): 211-215. DOI: 10.2325/jbcs.12.211.
[10]
WangC, TongF, CaoY, et al. Long-term follow-up results of fluorescence and blue dye guided sentinel lymph node biopsy in early breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2021, 188(2): 361-368. DOI: 10.1007/s10549-021-06196-6.
[11]
VeronesiU, PaganelliG, VialeG, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer[J]. N Engl J Med, 2003, 349(6): 546-553. DOI: 10.1056/NEJMoa012782.
[12]
KragDN, AndersonSJ, JulianTB, et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(10): 927-933. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70207-2.
[13]
GiulianoAE, HuntKK, BallmanKV, et al. Sentinel lymph node dissection with and without axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2011, 305(6): 569-575. DOI: 10.1001/jama.2011.90.
[14]
GiulianoAE, HuntKK, McCallHL, et al. Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases: long-term follow-up from the American College of Surgeons Oncology Group (Alliance) ACOSOG Z0011 randomized trial[J]. Ann Surg, 2016, 264(3): 413-420. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001863.
[15]
National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: breast cancer, version 1[S]. 2022.
[16]
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版) [J]. 中国癌症杂志，2021, 31 (10): 954-1040. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.10.013.
[17]
DonkerM, van TienhovenG, StraverME, et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS)：a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(12): 1303-1310. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70460-7.
[18]
RutgersE. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer patients: 10-year results of the EORTC AMAROS trial[C]. 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Texas, 2018.
[19]
GalimbertiV, ColeBF, VialeG, et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with breast cancer and sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): 10-year follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(10): 1385-1393. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30380-2.
[20]
van DeurzenCH, VriensBE, Tjan-HeijnenVC, et al. Accuracy of sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients: a systematic review[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(18): 3124-3130. DOI: 10.1016/j.ejca.2009.08.001.
[21]
BoileauJF, PoirierB, CampionL, et al. Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for advanced breast cancer: results of ganglion sentinelle et chimiothe rapie neoadjuvante, a French prospective multicentric study[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(5): 726-732. DOI: 10.1200/JCO.2008.18.3228.
[22]
KuehnT, BauerfeindI, FehmT，et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(7): 609-618. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70166-9.
[23]
BougheyJC, SumanVJ, MittendorfEA, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial[J]. JAMA, 2013, 310(14): 1455-1461. DOI: 10.1001/jama.2013.278932.
[24]
BoileauJF, PoirierB, BasikM, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: the SNFNAC study[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(3): 258-264. DOI: 10.1200/JCO.2014.55.7827.
[25]
DonkerM, StraverME, WesselingJ, et al. Marking Axillary Lymph Nodes With Radioactive Iodine Seeds for Axillary Staging After Neoadjuvant Systemic Treatment in Breast Cancer Patients: The MARI Procedure[J]. Ann Surg, 2015, 261: 378-382. DOI: 10.1097/SLA.0000000000000558.
联系客服
