乳腺癌外科治疗研究现状及其热点

王海波，吕志栋

青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心

　　外科治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。近年来保乳手术的安全性和有效性得到普遍认可；前哨淋巴结活检的应用使部分早期乳腺癌患者避免腋窝淋巴结清扫带来的上肢水肿等并发症；乳房重建及整形技术帮助患者重塑外形，自信地恢复正常生活。随着治疗理念的更新，乳腺癌外科治疗进入到“保乳保腋窝”的个体化治疗时代。本文针对近年来乳腺癌外科治疗领域的现状及热点问题进行探讨分析。

通信作者：王海波，[e-mail]

原文参见：中华实验外科杂志. 2019;36(5):793-797.

　　中国国家癌症中心2018年发表的《2014年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析》显示乳腺癌已经成为女性发病率最高的恶性肿瘤，给社会和家庭造成沉重的经济和心理负担【1】。外科治疗在乳腺癌综合治疗中起重要作用，自近代外科学之父、美国知名外科医师、霍普斯金医院首任外科主任、四大创院教授之一威廉·史都华·豪斯泰德于1894年创立乳腺癌根治术以来的100多年间，乳腺癌外科治疗经历了扩大根治术和改良根治术的尝试与修正，经历了保乳手术和前哨淋巴结活检的争论和认可【2】。近年来在大数据时代背景下乳腺癌外科治疗理念正在发生着深刻变革，将进一步影响临床实践。

　　一、保乳手术

　　1、保乳手术的安全性问题

　　2012年《柳叶刀》肿瘤学分册发表了欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）10801研究结果，该项研究共纳入968例患者，经过长达22.1年的随访，数据显示保乳手术联合术后放疗和全乳切除术在总生存率和无远处转移生存率上差异无统计学意义【3】。另外一项荷兰研究回顾分析了2000年至2004年接受手术的37207例乳腺癌患者的总体生存情况，其中58.4%的患者接受了保乳手术，另外41.6%的患者接受了全乳切除术。经过近11年的随访，发现保乳患者的总生存率为76.8%，全乳切除患者的总生存率为59.7%，差异有统计学意义。结果还显示保乳患者的远处转移率为11%，局部复发率为2.1%；而全乳切除患者的远处转移率为14.7%，局部复发率为4.0%，差异均有统计学意义【4】。其他的多项研究也证实早期保乳患者较全乳切除术后有更低的远处转移和局部复发风险，甚至有着更好的远期生存率【5】，这可能与严格的保乳手术指征有关；也可能与保乳术后的辅助放疗消除了残余病灶有关。

　　2、保乳手术的切缘问题

　　保乳手术的实施需要在保证切缘阴性的前提下尽量保持乳房外形的美观。理论而言，切除肿瘤及周围组织范围越大，越容易获得阴性的切缘，进而降低再次手术率和局部复发风险，但切除的组织量越多也必然对乳腺的美观带来更大挑战。近年来多个指南推荐使用墨汁染色的方法来评估肿瘤切缘，并规定切缘无肿瘤就可认为切缘达到阴性。丹麦的一项研究评估了切缘阴性对乳腺癌局部复发率的影响，经过5年的随访，结果发现切缘阴性者5年的局部复发率为2.4%，扩大切缘不会降低乳腺癌局部复发率【6】。对于乳腺导管内癌，美国肿瘤协会、美国肿瘤外科学会、美国放射肿瘤学会联合发布共识指出，预计接受全乳放疗的导管内癌患者手术切口2毫米内切缘无肿瘤即为“切缘阴性”，此时患者局部复发率低，术后美观好，同时能够降低医疗成本，而更宽的“阴性切缘”并不能进一步降低导管内癌的局部复发风险【7】。因此，不推荐超过2毫米作为乳腺导管内癌保乳手术的安全切缘宽度。近年来有学者提出肿瘤生物学特征对切缘宽度的影响，但并未得到多数专家的认可。笔者认为在保证切缘阴性的前提下尽可能地减少周围乳腺组织的切除范围，这需要外科医师对患者进行仔细的查体、认真的阅读影像学检查后设计合适的手术路径和方案，并与病理科医师密切合作以判断是否完整地切除了肿瘤。

　　3、新辅助治疗后的保乳手术

　　降期保乳是新辅助治疗的重要目的之一【8】。随着化疗等乳腺癌综合治疗技术的发展，新辅助治疗可使约80.0%的患者肿瘤降期，临床工作中会有越来越多的患者希望通过新辅助治疗获得保留乳房的机会【9】。多项临床研究也证实新辅助治疗后保留乳房是安全有效的手术方式之一。NSABP的B18研究结果显示接受新辅助化疗患者总有效率接近80.0%，其中约50.0%的患者达到临床完全缓解，同时保乳率提高到68.0%。特别是对于初始肿瘤大于5cm的患者，接受新辅助治疗后约使22.0%的患者保留了乳房，而直接手术组仅有8.0%的患者保留了乳房【10】。乳腺癌转化研究联盟（TBCRC）017研究纳入了接受新辅助治疗后的1077例患者，其中有62.7%的患者接受了保乳手术，37.3%的患者接受了全乳切除术，经过4.2年的随访，结果发现保乳手术组局部复发率为5.1%，全乳切除组局部复发率为7.2%，两者差异无统计学意义【11】。上述研究结果提示新辅助治疗后只要符合保留乳房的指征，可以获得和全乳切除相似甚至更好的效果。

　　新辅助治疗后肿瘤病灶的缩小模式主要有两种，一种为向心性缩小，即肿瘤呈向心性缩小，形成比初始肿瘤体积小的瘤灶；另一种为非向心性缩小，即肿瘤缩小呈分散多灶性缩小，肿瘤的大小可能与初始病灶比较无明显变化，但内部肿瘤细胞的密度可能发生明显改变【12】。目前磁共振成像对于新辅助治疗后缩小模式的观察具有明显的优势，需要在手术前明确病灶范围和缩小模式【13】。对于向心性缩小的病变，多数学者同意按照新辅助治疗后的病变范围切除，达到切缘无肿瘤细胞即可。对于非向心性缩小的肿瘤，可能存在多灶性残余病灶，其切除的范围和安全切缘的判定尚有争议，但部分专家认为应根据新辅助治疗前标记的初始肿瘤的范围进行完整切除，充分评估切缘是否达到阴性【14】。

　　二、前哨淋巴结活检术

　　前哨淋巴结活检术被认为是乳腺癌外科治疗的第二次变革，已经成为了临床淋巴结阴性早期乳腺癌的标准手术方式，越来越多的前哨淋巴结阴性患者避免了腋窝淋巴结清扫术【15】。2018年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南提出对于临床上腋窝淋巴结阴性的患者，前哨淋巴结活检是标准的手术处理规范；而对于物理查体和影像学检查可疑的腋窝淋巴结，可以通过超声引导下细针穿刺或空芯针穿刺活检进行评估，细胞学或病理组织学检查阴性的患者仍可进入前哨淋巴结活检流程【16】。

　　1、前哨淋巴结1～2枚宏转移的处理

　　国际乳腺癌研究协作组（IBCSG）23-01研究将931例临床上腋窝淋巴结阴性且前哨淋巴结活检提示微转移的患者随机分为补充腋窝淋巴结清扫组和观察组，经过近5年的随访发现两者在局部复发率、远处转移率及总生存率上差异无统计学意义，但接受腋窝淋巴结清扫组手术相关并发症较多，提示前哨淋巴结微转移的患者无需行腋窝淋巴结清扫术【17】。因此，圣加仑国际乳腺癌专家共识推荐对于前哨淋巴结微转移的患者无需行腋窝淋巴结清扫术【18】。随后的Z0011和AMAROS研究，探索了针对前哨淋巴结宏转移的患者是否可以避免腋窝淋巴结清扫术。Z0011研究纳入了891例接受保乳联合放疗且前哨淋巴结仅有1～2枚宏转移的患者，并随机分为补充腋窝淋巴结清扫组和观察组，经过10年随访发现两组在复发转移相关事件和总生存率上差异无统计学意义【19】。AMAROS研究纳入1425例仅有1枚前哨淋巴结阳性的患者随机分为腋窝淋巴结清扫组或腋窝放疗组，随访6.1年后发现两组局部复发率差异无统计学意义【20】。在这两项临床研究中，非腋窝淋巴结清扫组区域复发的风险仅为1.5%和1.2%。因此，对于前哨淋巴结1～2枚宏转移的病例，大部分学者支持接受保乳术且术后有放疗计划的患者可以免除腋窝淋巴结清扫。而对于全乳切除后计划行腋窝区放疗的患者，目前循证医学证据较少，但部分专家认为适用前述研究的结果可以不行腋窝淋巴结清扫。对于全乳切除后无放疗计划的患者，需要多中心、大样本的进一步研究，目前多数临床专家推荐行腋窝淋巴结清扫术。

　　2、新辅助治疗后的前哨淋巴结活检术

　　接受新辅助治疗的患者前哨淋巴结活检的时机和准确性是近年来乳腺外科争论的热点问题之一。据统计新辅助治疗可使约30%淋巴结阳性的患者转为阴性，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的患者接受化疗联合曲妥珠单抗治疗后，腋窝淋巴结转阴率甚至可达到70%以上【21】。对于此类淋巴结降期的患者，若经前哨淋巴结活检确认为阴性从而避免腋窝淋巴结清扫，将有效地减少腋窝淋巴结清扫带来的相关并发症。然而，如何准确找到有转移的淋巴结并评估其治疗后的状态，最大限度降低前哨淋巴结假阴性率成为了关键【22】。在2017年圣加仑国际乳腺癌会议上，Monica等学者秉承乳腺外科治疗以“减法”为主的理念，重点讨论了新辅助治疗对腋窝手术的影响。有研究表明前哨淋巴结活检的数目与新辅助化疗后的假阴性率之间存在重要联系。取1个前哨淋巴结时，假阴性率为24.3%；取2个前哨淋巴结时，假阴性率为18.5%；取3个或3个以上前哨淋巴结时，假阴性率降至10%以下【23】。美国外科医师学会肿瘤学组（ACOSOG）Z1071研究纳入689例cT0-4、N1-2接受新辅助治疗淋巴结转阴的患者，其中639例患者成功找到了前哨淋巴结。单用亚甲蓝示踪组检出率为78.6%，单用核素组检出率为91.4%，双示踪剂组检出率达到93.8%【24】。对于在新辅助治疗后腋窝淋巴结临床转为阴性的患者中开展前哨淋巴结活检，多数专家建议采用双示踪剂的方法，最好在新辅助治疗前对阳性淋巴结进行标记，术中取3个或3个以上前哨淋巴结，这样可以有效地降低假阴性率。

　　3、内乳区前哨淋巴结活检术

　　内乳区淋巴结引流整个乳房约25%的淋巴液，其转移状况可作为评估乳腺癌预后的指标之一【25】。据统计内乳区淋巴结的总体转移率为18%～33%，且大都伴有腋窝淋巴结转移，但有2%～11%患者仅存在内乳区淋巴结转移而无腋窝淋巴结转移【26】。Huang等【27】对2269例乳腺癌患者进行回顾分析发现，内乳区淋巴结转移状况与腋窝淋巴结转移情况、肿瘤位置、年龄等有关，而与肿瘤大小无关。该项研究中内乳区淋巴结转移率随腋窝淋巴结转移数目的增多而增高；而与年龄呈反比，年龄越高转移率越低；肿瘤位于内象限者内乳区淋巴结转移率显著高于外象限者。Coombs等【28】研究结果显示乳腺癌患者的淋巴管侵犯更易导致内乳区淋巴结转移。腋窝前哨淋巴结活检术目前已成为乳腺癌临床腋窝淋巴结阴性患者的标准处理模式，随着前哨淋巴结活检技术的进步，内乳区前哨淋巴结活检有望成为评估内乳区淋巴结转移状况的微创诊断技术【29】。目前，临床上应用的传统示踪剂注射技术可获得较高的腋窝前哨淋巴结检出率（90%以上），但是内乳区前哨淋巴结检出率较低，仅为0%～37%（平均13%），限制了内乳区前哨淋巴结的广泛开展【29】。有学者采用新型注射技术可使内乳区前哨淋巴结检出率显著提高（71.1%比15.5%）【30】。

　　三、乳房整形外科技术的发展

　　乳腺癌患者术后面临乳房缺失或外形毁损，给患者带来沉重的心理负担。在不影响乳腺癌预后及复发监测的基础上实施乳房重建及整形技术，可帮助患者重塑外形，自信地恢复正常生活。乳腺癌术后乳房重建整形技术主要包括肿瘤保乳整形技术和全乳切除术后乳房重建技术，20世纪90年代，Audretsch【31】首次提出“肿瘤整形外科手术”一词，将整形外科技术和肿瘤保乳手术相结合。随后Petit等【32】、Clough等【33】学者报道了包含双环法、缩乳提升技术等在内的多种整形保乳技术。目前，多项临床研究比较了传统保乳术与整形保乳术在手术安全性和外观评价等方面的差异，整形保乳术取得了明显优势，其切缘阳性率仅为0%～10%；术后美观度得到极大改善，外观欠佳比例<7%，明显减少再次手术及全乳切除比例【33】。同时在随访超过2年的研究中，乳腺癌同侧乳房复发率仅占0%～3.3%。说明整形外科技术在提高乳腺美观的同时，并不增加局部复发风险【34,35】。乳房重建术又包括自体皮瓣重建术和植入物重建术，近年来脂肪移植、生物材料等重建辅助技术也在快速发展，使乳房重建术在乳腺外科领域的作用愈来愈受到重视。

　　四、小结与展望

　　综上所述，在乳腺癌外科治疗中，如何在不降低治疗效果的前提下，进一步减少手术治疗带来的创伤和提高患者的生活质量成为了重要的课题。保乳手术、前哨淋巴结活检和整形美容技术是乳腺癌外科治疗领域的重要里程碑，使广大患者在治愈疾病的同时保持较好的乳房美观和上肢功能。随着诊疗技术的不断进步，对医务工作者提出了更高的要求和挑战，这需要乳腺外科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、病理科、影像科等多学科参与到乳腺癌的诊疗过程中来，依据患者的自身条件和肿瘤的分子生物学特点，制定个体化的综合治疗策略。尽管近年来乳腺癌外科治疗取得了突飞猛进的发展，但由于医学科技的局限性，临床实际工作中我们也面临着诸多的困惑和疑问，这需要通过精心设计和开展新的前瞻性随机对照研究，以获取更多的信息和重要的循证医学证据，进一步指导乳腺癌的精准治疗。

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