编者按
在乳腺癌领域，抗HER2 抗体偶联药物（ADC）的发展如火如荼。近期，ARX788在我国晚期HER2阳性乳腺癌患者的Ⅰ期临床研究取得突破，在中位4线治疗中获得当下ADC 后线治疗的最长mPFS，荣登《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）。“肿瘤瞭望”特别采访研究者复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，为您全面剖析该研究进展。
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肿瘤瞭望：据悉近期您的一项关于HER2 阳性晚期乳腺癌使用新型ADC药物ARX788治疗的Ⅰ期临床研究发布在《临床癌症研究》杂志，请您为我们介绍下该研究的背景、方案设计及主要结果。
张剑教授：这是一项单中心的剂量爬坡Ⅰ期临床研究，旨在探索HER2阳性乳腺癌使用ARX788治疗的安全性、有效性、耐受性等。本研究共入组69例多线治疗进展患者，100%经历过曲妥珠单抗治疗，7.2%接受过帕妥珠单抗治疗，8.7%接受过ADC治疗。在接受ARX788中位4线治疗后，建议选用0.33~1.5mg/kg的9个剂量组中的1.5mg/kg Q3W为Ⅱ期推荐剂量，该剂量的客观缓解率（ORR）为65.5%，中位无进展生存期（mPFS）达到17.02个月之久。亚组分析显示帕妥珠单抗、吡咯替尼经治患者使用ARX788均有效，ADC经治患者使用ARX788有效率约为80%，给人留下了深刻的印象。在安全性方面，67/69例至少经历了一次不良事件，常见（≥30%）不良事件包括天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、角膜上皮病变，也有临床比较关注的间质性肺病（ILD）/肺炎。通过我们建立的管控模型，未出现药物相关性死亡，整体安全可控。因此极大推动了ARX788Ⅱ期及后续相关研究的开展。
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肿瘤瞭望：如您所言，本研究主要针对抗HER2靶向药经治患者，此间是否有令您印象深刻的病例？
张剑教授：有些患者通过本研究获得了新生，尤其是多线治疗的患者，令人印象深刻。其中有帕妥珠单抗和另一新型ADC药物治疗失败后的一位患者，经济条件不太好，无法选择DS8201a等解救治疗。恰逢ARX788的Ⅰ期研究正在开展，为她创造了新的治疗机会，最终她使用后疗效达到部分缓解（PR），事实上延长了生存。其实，本研究中有较多患者PFS已经达到2-3年。这些患者的经历给我们带来非常多的惊喜，切身感受到ARX788是一款非常值得继续推进开发的药物。
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肿瘤瞭望：目前国内专注于HER2阳性乳腺癌后线治疗的ADC药物研究非常火热，如T-DM1、DS-8201a、RC48等。在您看来，本研究中ARX788展现了哪些特点？
张剑教授：本研究展现了ARX788的特质。从临床数据角度而言，在HER2阳性乳腺癌后线中，ARX788的疗效较RC48更为突出，与DS-8201a相比则各有千秋，PFS数值与之大体相当。本研究ARX788中位4线治疗的患者ORR可达65.5%，mPFS 达到了17个月之久，给患者带来了更多选择和机会。从药物技术角度而言，由于ARX788的有效载荷和链接子与其他ADC技术有所不同，预计与DS-8201a之间不存在完全的交叉耐药，进而与之形成有效互补。虽然我国抗HER2 ADC的整体研发管线风起云涌，但ARX788显而易见是先走一步，也预计可能捷足先登的，非常期待它在中国临床研究的数据取得更多突破，为中国晚期HER2阳性乳腺癌带来新的福音。
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肿瘤瞭望：在药物机制上，ARX788和其他ADC有哪些不同？
张剑教授：ARX788采用了一种新的平台技术，在抗HER2单克隆抗体的基础上，通过非天然氨基酸定点偶联技术精准连接载荷，药物抗体比（DAR值）稳定在2左右。ARX788稳定性较强，在外周血中不易水解，系统性毒性更低，患者耐受性良好。由于其他ADC药物并无此项非天然氨基酸定点偶联技术，稳定性相对较弱，与之相关的毒性也自然不可避免。无论如何，每个药物都有各自的优势，是骡子是马得拿出来遛遛，只有在临床试验和临床实践中见真章，才能最终获得我们医生的认可。我们非常期待ARX788进一步的关键研究数据公布，让大家能够了解到它的独特之处。
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肿瘤瞭望：对于ARX788下一步的临床研究与发展，您有哪些期待？
张剑教授：ARX788的应用场景事实上可以参考DS8201a的研究思路慢慢扩展，比如在HER2低表达乳腺癌领域、HER2超低表达乳腺癌领域、HER2表达泛瘤种领域等，ARX788同样正在进行尝试，并开展了一系列相关的临床研究。由我中心胡夕春教授牵头的Ⅱ/III期关键研究目前也已入组完毕，400余例患者参与其中，非常期待进一步的随访能够得到很好的结果。另外， ACE-Breast-03研究（NCT04829604）的中国部分也在同步设计与开展。未来，ARX788的应用场景很多，潜力很大，需要我们所有研究者共同设计、共同参与，发挥出其应有的作用。
▌参考文献：
Zhang J, Ji D, Shen W, et al. Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate, ARX788, for the Treatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer [published online ahead of print, 2022 May 26]. Clin Cancer Res. 2022;clincanres.0456.2022-2-11 09:49:17.170. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0456
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院
一期临床研究病房行政主任
肿瘤内科主任医师
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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