2018-05-02
作者：李小强
【论文摘要】中西药复方制剂目前应用广泛，但这种复方制剂的设计存在很多缺陷。生产环节配方研究不充分、临床试验数据缺乏；使用环节药物间相互作用、副作用不明确；说明书警示不完整。医生、药师、患者容易忽略其潜在不良反应风险，出现重复用药，用药风险很高。本文从七个方面对该类制剂进行分析研究：
一、中药与西药制剂是两个不同的理论体系；
二、中药的成分研究滞后；
三、中西药复方制剂药效作用点不明确；
四、中西药复方制剂不良反应、副作用警示不完整；
五、中西药复方制剂药物间相互作用不明确；
六、中西药复方制剂审批上市环节不严谨；
七、中西药复方制剂上市后研究有缺陷。
通过对中西药复方制剂的研究，得出该类制剂不科学的结论。临床使用风险高，应该逐步淘汰。
【关键词】 不良反应、副作用、药物间相互作用、合理安全用药、科学性
1.前言
中西药复方制剂是中药和化学药品组方而成的复方制剂[1]。
目前，市场上流通的中西药复方制剂品种众多，应用广泛。据统计，国家药品标准中收载中西药复方制剂品种约有 389 个，《中国药典》一部 2010 版中收载中西药复方制剂共25种[2]。包括抗感冒药、降血糖药物、抗癫痫药物、镇静催眠类药物、抗哮喘药物、减肥药等。但中西药复方制剂在使用过程中出现很多问题，例如配方不合理、作用机理不明确、不良反应多、副作用警示不清楚等，导致该类制剂的用药风险突出。
近年来，国家食品药品监督管理总局不断发布中西药复方制剂的不良反应和安全警示，2015年6月26日，国家食药监总局发布《药品不良反应信息通报》（2015第67期）《关注中西药复方制剂的用药风险》[1]，通报中西药复方制剂感冒清片（胶囊）及脑络通胶囊的不良反应；2016年10月19号《药品不良反应信息通报》（2016第71期）发布《关注新复方大青叶片的用药风险》[3]。随着中国药品不良反应监测制度的不断完善和公众用药安全意识的提高，相信关于中西药复方制剂存在的问题将不断显现。
但是中西药复方制剂的安全性、有效性和科学性依然未引起各方面的足够重视，用药风险突出。对这一领域进行研究有着指导公众安全、合理用药的现实意义。本文试图通过对这种复方制剂不同侧面的研究，得出中西药复方制剂不科学的结论。
2.中药与西药制剂是两个不同的理论体系
2.1中药的理论体系
中药是建立在中医理论基础之上的，是经验科学，是中国历代劳动人民在漫长的防病治病过程中经过实践总结出来的一套药物制剂与服用方法。中药使用过程包括中成药的剂型、配伍、服用方法都是建立在中医药传统实践理论的基础之上，这一理论方法历经实践检验总结，相对比较成熟，使用比较安全。
大多数中药发挥作用是通过中医对病情的辩证论治之后配伍两种以上中药使用来发挥作用，比如中药讲寒热、阴阳、气味、补泄，这种作用是建立在经验医学的基础上，中药配伍使用发挥作用，几种药搭配使用也是药物的相互作用，但这种相互作用是中医药理论中的”君臣佐使”相互作用，从现代医药学的观点看，这种相互作用肯定也是中药成分之间在发挥作用，只是这种成分不明确而已。但这种不明确建立在中药特定的剂型、服用方法和长期实践的基础上，中药通过这种配伍使用，某些单味中药的毒性可以减轻或消失，单纯的中药制剂药物的安全性就相对较高。
2.2西药的理论体系
西药确切说是化学药制剂，是建立在现代循证医学理论基础之上的。药物上市前都经过大量临床试验，来验证其有效性和安全性。西药成分单一、作用机理明确、疗效确切、不良反应与副作用可知、与其他西药之间的相互作用研究数据多。即便如此，在上市使用中仍然会发现未知的不良反应及副作用。需要不断进行药物上市后再评价来评估药物的安全性。
2.3中西药混合组方不科学
因此，中药和西药理论是两个截然不同的理论体系。把两种建立在不同理论基础之上的药物搭配在一起其组方科学性就大打折扣。这两种药配伍在一起既不符合中医药理论也不符合现代循证科学理论。如中药板蓝根讲其功效是清热解毒，化学药对乙酰氨基酚功效为解热镇痛，中药讲的“热”和西药讲的“热”看似相同其实大相径庭。看似相近的功效其实理论来源、对应症状都有很大差别。中西药复方制剂在没有大量临床试验数据支持的情况下轻易在中药中添加看似功效相近的化学药成分制成复方制剂其组方不科学。没有充分理论支持的药物制剂其临床应用风险可想而知。
3.中药的成分研究滞后
3.1中药有效成分不明确
中医药理论是经验科学。中药在中国千百年的发现及使用过程中，通过最初的神农尝百草到历代医家的实践发展，总结出了中医药治病防病的一整套理论方法，长期以来对人民群众的健康做出了巨大贡献。但中药防病治病是建立在中医理论基础之上，通过中药方剂的配伍使用发挥疗效，但从现代循证科学的观点来说，中药中究竟是哪一个成分发挥作用就不是很明确。这与现代医药学、现代科学的发展有点格格不入。现代科学注重实证，对物质的微观探索求证不断加深，而中药依然停留在传统认知的基础上，运用现代科学的理论方法来探究中药的有效成分依然进展不大。
3.2中药有效成分研究现状
虽然中药成分研究不断取得进展，并伴随着这种研究进展开发出了一些中药制剂，青蒿素的发现更是人类治疗疟疾的一大突破，对世界人民的健康作出了重大贡献，但大多数中药的有效成分仍然不明确，中药成分研究滞后于现代医药学的发展。这种滞后造成中西药复方制剂的组方配伍科学性存在问题。
传统中药使用都是经过经验总结，有一套成熟的剂型与服用方法，即便如此，在现代使用与研究中也不断发现其除治病防病之外的其他副作用问题。
随着现代医药学的不断发展，对中药的分析研究不断深入，中药使用过程中以前未曾发现的问题也不断显现。比如发现的马兜铃酸致肾衰的问题[4]、何首乌致肝损伤的问题等等[5]。
何首乌在传统中药中是补益肝肾的良药，但现代研究发现其肝损伤的风险不容忽视，由于中药成分复杂，国外无人研究中药的肝毒性，国内亦缺乏安全性研究数据，这导致在使用中草药过程中，普通民众，甚至包括开药的中、西医医生在内，并不知悉中草药的肝损伤风险。
3.3中西药混合组方风险高
发展中西药复方制剂就必须是成分明确的化学药与同样成分明确的中药来配伍使用，且相互作用明确，即便如此，也要经过临床试验证明这种配伍能起到协同作用，比单纯使用化学药制剂或是中药制剂能够发挥更大的防病治病的社会效益，而现实中这种复方制剂的研制却并非如此。
单味中药中不可能每个化学成分都是其有效成分。随着中药化学研究的深入，发现每个单味中药都含有少则十几个、多则上百个化学成分，单纯的中药复方制剂是以单味中药为要素单位组成的系统，然而因为单味药多为天然产物，受化学成分多而复杂、来源复杂等因素影响，其具体起效的活性成分难以确定，成为中药质量控制、作用机制等研究的障碍。纯中药复方制剂尚且如此，加入化学药后其成分之间的相互作用就更难把握了。用成分不明确的中药配伍化学药由于其相互作用不明确其临床风险可想而知。
所以中药成分不明确、成分研究滞后是造成中西药复方制剂用药风险高、组方不科学的重要原因。
4.中西药复方制剂药效作用点不明确
中西药复方制剂在治疗疾病过程中究竟是中药在发挥作用还是化学药在发挥作用，或者是协同作用，这个就不是很明确。
我们知道化学药都有着明确的作用机理，就维C银翘片来说，所含药物成分为：山银花，连翘，荆芥，淡豆鼓，淡竹叶，牛蒡子，芦根，桔梗，甘草，马来酸氯苯那敏，对乙酰氨基酚，维生素C，薄荷素油 。该药用于治疗流行性感冒引起的发热、头痛、咳嗽、口干、咽喉疼痛等。其中马来酸氯苯那敏，对乙酰氨基酚，维生素C为化学药。其作为感冒药被广泛使用，但这种制剂即使治愈了疾病，发挥作用的到底是化学药还是中药？还是相互协同发挥作用？这些都不是很明确。又如治疗糖尿病的中成药消渴丸，其标注的成分为：葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、五味子、山药、格列本脲。这个复方制剂中，西药成分是降糖药格列本脲，患者使用了这个药血糖下来了，那在这个复方制剂中哪个才是真正有效的降血糖成分？同样很难明确。而单一化学药如马来酸氯苯那敏，对乙酰氨基酚，维生素C、格列本脲等作用机理都比较明确，反而和中药在混合在一起就不知道谁在发挥作用了。
因此，既然中西药复方制剂药效作用点不明确就没有制成这种复方制剂的必要性。中药是中药，西药是西药，根据病情分开服用岂不更好？当然，有人会说这是中西药联合用药，中西药不是不能联合用药，但这种联合一定要建立在大量临床试验数据和循证医学的基础之上，不然药物间的相互作用、不良反应及副作用如何把控?
5.中西药复方制剂不良反应、副作用警示不完整
5.1中西药复方制剂不良反应突出
目前，市售中西药复方制剂多数归类为中成药，这类药的说明书多数只是提示中药组分的功效主治及相关不良反应和副作用，相对简单；对化药成分的不良反应和副作用很少提及，容易造成医师、患者混淆，误解为纯中药制剂，导致重复用药，增加用药风险。
2010年9月19日国家局第32期《药品不良反应信息通报》[6]中对中西药复方制剂提出了警示。建议临床使用含化学药成分的中药制剂时，应仔细阅读药品说明书，了解药物成份，严格按照说明书推荐剂量及注意事项等内容使用药物，避免超剂量、超疗程以及不合理联合用药等情况；若确因临床需要与其他化学药品联合使用，建议在医师指导下使用，避免超剂量合并使用相同成分的药品。
2013年3月14日，国家食品药品监督管理总局发布《2012年药品不良反应监测年度报告》[7]。其中特别关注含有化学药成份的中西药复方制剂的用药安全问题，报告指出：对于此类药品，有些医师和患者不了解其中所含化学药成分，将其当作“纯中药制剂”使用，成为该类药物在临床使用过程中较为突出的潜在风险因素。例如，维C银翘片不良反应监测中发现临床超剂量用药、含相同成份药品重复使用等不合理现象。
2015年6月26日食药总局发布《食品药品监管总局提醒关注中西药复方制剂的用药风险 》[1]，本期通报的是中西药复方制剂感冒清片（胶囊）致血尿等不良反应风险及脑络通胶囊过敏反应风险。总局通报指出：中西药复方制剂中部分药品在临床应用较为广泛，但这类制剂成分复杂，除中药外尚含有一种或多种化药成分，临床使用中易忽略其化药成分的安全性问题。其中包括化药成分引起的不良反应；或与含有相同成分或功效类似的药品联合使用，易造成组方成分超剂量使用或引起毒性协同作用，增加了用药风险。
5.2中西药复方制剂说明书对副作用和不良反应、药物间相互作用警示不完整
中西药复方制剂多数标示为中成药，在其说明书中对其成分的标注、副作用与不良反应的警示、药物间相互作用的研究都不完整和明确，容易误导患者，造成重复用药风险。2007年，开滦有限责任公司医院副主任药师白秋江调查了市售中西药复方制剂112种，仅有18种含有西药成分提示，而有西药成分不良反应提示的为0。白秋江提到：“有些西药成分的不良反应非常明确，如降压药含的氢氯噻嗪，降糖药中含的格列本脲，止咳药中含的氯化铵、盐酸麻黄碱等等。感冒药中普遍含有对乙酰氨基酚，虽然对乙酰氨基酚比较安全，但也有许多不良反应。重感灵片中含有安乃近成分，安乃近不良反应严重，可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血，甚至可引起死亡。但112种药品的说明书中并没有提到这些不良反应。”[8]。
近些年监管部门根据中西药复方制剂使用过程中出现的不良反应，不断要求相关生产企业修订说明书。
2013年3月20日CFDA发布《国家食品药品监督管理局关于修订珍菊降压片说明书的公告》（2013年第20号） 其中修订内容包括增加警示语，“本品为中西药复方制剂，含有盐酸克乐定、氢氯噻嗪、芦丁等化药成份，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。停药时需在医生指导下，在2～4天期间逐渐减少剂量，避免出现血压急剧升高等盐酸可乐定撤药反应。”等内容[9]。
2016年9月29日发布《总局关于修订新复方大青叶片说明书的公告》（2016年第158号），指出“本品为中西药复方制剂，含化学药品组分对乙酰氨基酚、异戊巴比妥、咖啡因、维生素C，请仔细阅读说明书并在医师指导下用药。”等修订内容[10]。
2016年9月30日发布《总局关于修订感冒清制剂说明书的公告》（2016年第155号），修订内容包括“警示语应包括：本品为中西药复方制剂，含化学药品成份对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸吗啉胍。”等内容[11]。
尽管如此，目前中西药复方制剂仍然存在不良反应、副作用不明确，说明书警示示不完整等问题，用药风险突出。
6.中西药复方制剂药物间相互作用不明确
单纯的中成药制剂是根据中医药的理论体系配伍而成，按照”君臣佐使“的原则组方，这种制剂中单味中药间的相互作用明确。但如果与化学药配伍成中西药复方制剂，这方面的的相互作用研究就不充分，造成药物临床使用的极大风险。
西药制剂成分单一，相互作用也很明确，这方面的研究数据比较充分。
中西药复方制剂成分就很复杂，药物间相互作用研究不够。单味中药尚含有一种或多种化药成分。单味中药的成分尚不明确，如果和化学药配伍制成复方制剂，临床使用中这种药物成分的相互作用易被忽略，药物的安全性存在问题。
中西药复方制剂的毒副作用既有中药成分引起的，也有化药成分引起的；当不良反应发生时由于对药物间相互作用的研究不够，就搞不清是中药引起还是西药引起。复方制剂中的中西药成分之间还有相互作用。
因此中西药复方制剂中各成分间相互作用不明、研究不深入是造成中西药复方制剂不良反应频发的重要原因。
7.中西药复方制剂审批上市环节不严谨
7.1中西药复方制剂发展历史
自西药传入中国后就开始了这种复方制剂的尝试。最早的中西药复方制剂的试验者者是清未民初“中西医汇通学派泰斗”张锡纯(1860年-1933年)，张是中西医结合、中药里加西药之鼻祖：“石膏之性，又最宜与西药阿司匹林并用”，张由此研发出“石膏阿司匹林汤”，治疗“温病周身壮热证”，即发烧[12] 。
现在市场上流通的中西药复方制剂始于20世纪50年代，绝大部分品种产生于上世纪 60~70 年代 [2 ]。由于当时条件所限，以及药品审批上市环节的宽松和不完善，造成中西药复方制剂在缺乏充分临床试验数据和论证的情况下低标准批准上市流通。
1985年，《药品管理法》实施，国家实行了一系列药品审批制度改革，将原有的地方审批药品权取消，当时淘汰了一批质量、效果不好的中西药复方制剂。但仍有一部分中西药复方制剂保留至今。
7.2中西药复方制剂未来走向
随着国家药品审批上市制度的不断完善，新药上市标准将趋于严格。目前，国家药监部门已停止批准中西药新品上市。相信这类制剂的新药将很难再批准流通。国际上，美国药监部门早在1991年发文告，禁止进口中国含化学药的中成药；欧盟植物药注册法令也禁止植物药中添加化学成分。
对于目前市场流通的这类制剂由于当时上市时缺乏充足的临床试验，上市标准低，其安全性、合理性、科学性一直争议不断，不良反应不断显现，用药安全存在很大问题，相信这类制剂将随着国家药品标准的不断提高与完善会逐步淘汰。
8.中西药复方制剂上市后研究有缺陷
8.1上市后再研究的现状
一般药品上市后，根据医药学最新进展，对上市后药品的安全性进行再评价，根据医药学的最新水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已经批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否安全、有效、经济的合理用药原则作出科学评价。
中西药复方制剂自上市后的若干年里，对其不良反应、副作用、药物间相互作用缺乏足够的研究，导致用药风险一直存在。由于中西药制剂本身成分复杂，用药过程产生的副作用和不良反应分不清楚到底是中药造成，还是西药造成，或是由于混合造成。组方的复杂性客观上造成对这种复方制剂的毒性研究困难。国家药品再评价机制不完善、生产企业只追逐利益缺乏主动性、其他研究机构也在这方面的研究很少，导致这类制剂的用药风险一直存在。
8.2上市后再研究的未来
我国目前尚处在药品上市后研究与再评价的起步阶段，对药品上市后再评价需要管理部门、企业、医疗机构、科研单位等方面的共同努力。这一两年来对西药仿制药的再评价工作才刚刚起步，中西药复方制剂的再评价工作相信也会提上议事日程，来对这一特殊制剂的安全性、科学性做出权威评价，指导公众安全、合理用药，降低用药风险。
9.结论
通过以上的分析可以得出，中西药复方制剂理论基础不同、组方不合理；药物成分间相互作用不明确；不良反应、副作用标示不清楚、不完善，广告宣传时有误导，容易误导患者，导致重复用药；上市审批环节把关不严、标准低、临床试验缺失，药物安全性存在问题。在产品上市后安全性评价滞后。
这类制剂存在的问题容易导致患者甚至医师对中西药复方制剂的认识不清楚，误认为中西药复方制剂是纯中药而随意增加药量，特别是其中的非处方药，患者无需医生处方即可购买使用，更容易造成在服用中西药复方制剂的同时服用含有类似药理作用的化学药品，造成主动或被动的超剂量服用，其潜在风险较大。医生和药师容易忽视可能存在的化学药配伍禁忌问题而造成用药风险。
因此中西药复方制剂的科学性严重不足，用药风险高，希望在将来淘汰此类制剂。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理总局《药品不良反应信息通报》（2015第67期）关注中西药复方制剂的用药风险。
[2]翟永松 吴嘉瑞 龚慕辛 李朝霞 马莉 李静 王满元 中西药复方制剂的风险管理 临床药物治疗杂志 2013 年 11 月第 11 卷 第 6 期 Clinical Medication Journal,Sept.2013,Vol.11,No.6。
[3]国家食品药品监督管理总局《药品不良反应信息通报》（2016第71期）关注新复方大青叶片的用药风险。
[4]孙亚捷. 马兜铃酸中药导致肾病的研究进展[J]. 中国药师,2006,9(3):264-265。
[5]《药品不良反应信息通报》（2014第61期）关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险 。
[6]《药品不良反应信息通报》（2010第32期） 关注中西药复方制剂维C银翘片的安全性问题。
[7]国家食品药品监督管理局《2012年药品不良反应监测年度报告》。
[8]白秋江，郑敏，赵军，等.中成药中所含西药成分状况的调查与思考[J]中成药，2007,29(5>：741 -743。
[9]《国家食品药品监督管理局关于修订珍菊降压片说明书的公告》（2013年第20号）。
[10]《总局关于修订新复方大青叶片说明书的公告》（2016年第158号）
[11]《总局关于修订感冒清制剂说明书的公告》（2016年第155号）。
[12] 张锡纯《医学衷中参西录》。
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