乳腺癌前哨淋巴结微转移的治疗

李悦，郭宝良，张建国

哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科

　　前哨淋巴结活组织检查（简称活检）已成为腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者的诊治标准，但乳腺癌前哨淋巴结微转移的治疗一直充满争议。目前外科治疗更追求个体化，对前哨淋巴结活检的研究也逐步深入，其适应证随之扩大。笔者对乳腺癌前哨淋巴结微转移的临床意义进行介绍，并回顾国内外相关文献，从不同角度对乳腺癌前哨淋巴结微转移的治疗进行总结。

　　自Halsted规范乳腺癌根治术以来【1】，乳腺癌腋窝淋巴结清除术（ALND）一直被视为是乳腺癌腋窝淋巴结处理的“金标准”，由于ALND手术创伤大，术后可能出现上臂麻木、疼痛、感觉异常、肩关节活动受限甚至淋巴水肿等严重并发症，大大降低了患者术后的生活质量。近年来，NSABPB-32、ACOSOGZ0010等临床试验结果证实，在临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者中，前哨淋巴结活组织检查（SLNB）可以代替ALND【2-6】。随着检测手段的更新，出现了乳腺癌前哨淋巴结微转移（SLNMM）的概念，但针对其局部治疗尚存争议。一部分学者认为SLNMM应被视为腋窝淋巴结转移，行ALND是“金标准”【3】，另一部分学者则认为，ALND相关的手术并发症严重影响患者术后生活质量，且SLNMM不同于宏转移【4-6】，全身系统治疗、放射治疗等能够改善术中局部处理的不足，患者预后等同于ALND者。为兼顾SLNMM患者的生活质量，学者们做了大量的临床试验，探求SLNMM患者最理想的治疗方案。

　　一、乳腺癌前哨淋巴结（SLN）及乳腺癌转移的定义

　　1、乳腺癌SLN的概念

　　从解剖学角度而言，SLN是指收纳某器官、某区域组织淋巴液的第Ⅰ站淋巴结；从临床角度而言，其是指器官的某一具体部位原发肿瘤转移的第Ⅰ站区域淋巴结【1】。乳腺癌SLN通常位于腋窝，但也存在少数位于腋窝外的情况。SLN通常为1～3枚。有关SLNB的大量研究表明，其具有高准确率和低假阴性率【7】。目前SLNB已在临床应用，不仅在部分患者中可以代替ALND，而且可以更准确地应用于乳腺癌临床分期，成为早期腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者的标准处理模式。

　　2、乳腺癌转移的概念

　　美国癌症联合委员会（AJCC）第七版《乳腺癌TNM分期》指出【8】：转移灶的位置不影响微转移、孤立肿瘤细胞（ITC）或宏转移的诊断；转移灶可以位于淋巴结内、突破被膜或淋巴结外侵犯脂肪；转移灶伴纤维间质反应时，转移灶大小为肿瘤细胞及相连纤维化组织的长径之和。

　　宏转移：淋巴结内存在一个以上直径大于2mm的肿瘤病灶。微转移：肿瘤病灶在0.2～2.0mm或单张组织切片不连续，或接近连续的细胞簇大于200个细胞，通常标记为pN1a或pN1mi。孤立肿瘤细胞：单个细胞或最大直径≤0.2mm的小细胞簇，单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇≤200个细胞，淋巴结不同纵向（横向）切片或不同组织块不能累计计数，通常没有或很少有组织间质反应，可以通过常规伊红苏木素染色法着色或免疫组织化学法（IHC）染色来检测，标记为pN0（i+）或pN0（mol+）。

　　二、乳腺癌SLNMM的临床意义

　　2002年，AJCC为区别腋窝淋巴结宏转移，将微转移和ITC这两个淋巴结分期纳入乳腺癌分期。关于微转移和ITC的临床研究并不多，受临床试验入组条件、后续治疗等因素的影响，试验结果也有明显差异。2009年Patani等【9-10】对乳腺癌SLNMM的相关文献进行分析后发现，其中12篇文献（2000—2006年）结果支持SLNMM具有独立的临床意义，是判断乳腺癌预后的独立指标，其预后较SLN无转移者差；而另外9篇文献（1999～2006年）结果显示SLNMM缺乏临床指导意义，对局部复发率和预后无明显影响。2011年Salhab等【11】就此进行类似的回顾性研究，其中5篇文献（1999～2010年）结果显示SLNMM患者的预后较SLN无转移者差，而另11篇文献结果却显示SLNMM并不影响患者的预后。因此，目前乳腺癌SLNMM的临床意义并未达成共识，仍需要开展临床试验去进一步验证其临床意义。

　　三、乳腺癌SLNMM的治疗

　　自20世纪70年代以来，乳腺癌的综合治疗取得了不断地进步，外科治疗由最大可耐受向最小、最有效的模式发展，乳腺癌保留乳房手术（BCS）以及SLNB的适应证不断放宽，随着治疗精准化、个体化，SLNMM的局部处理引起越来越多的关注【12,13】。

　　1、新发乳腺癌SLNMM的治疗

　　对于乳腺癌SLNMM和ITC的患者，SLNB是否可以代替ALND，近年来已有相关研究报道。2010年Yi等【14】报道了一项关于腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者选择SLNB或ALND的回顾性研究，共有6838例乳腺癌SLNMM患者，其中2240例行SLNB，4598例行SLNB＋ALND，术后进行相应的全身治疗及局部放射治疗。经过50个月的随访，仅行SLNB者与行SLNB＋ALND者复发率的差异无统计学意义。但该试验中，仅行SLNB的SLNMM患者中位年龄为60.1岁，高于SLNB＋ALND组患者的中位年龄56.8岁，并且肿块直径也较后者小，其预后可能略好。故该研究结果的临床适用范围还有待明确。

　　MIRROR试验是首次对SLNMM和ITC的预后意义进行的回顾性队列研究，入组了1997—2005年的2628例乳腺癌患者，对患者进行SLNB并根据病理诊断将其分为3组，Ⅰ组为pN0（i-）期患者（n=838），术后未接受辅助治疗；Ⅱ组为pN0（i+）或pN1mi期患者（n=832），术后未接受辅助治疗；Ⅲ组为pN0（i+）或pN1mi期患者（n=958），术后接受辅助治疗，其中化疗者占10%，内分泌治疗者占63%，化疗联合内分泌治疗者占27%【15】。中位随访5年，pN0（i-）期患者的预后明显优于pN0（i+）期和pN1mi期患者，pN0（i+）期与pN1mi期患者的预后相似；但接受辅助治疗可以明显改善pN0（i+）期和pN1mi期患者的5年DFS。MIRROR试验证实，对于未接受辅助治疗的患者，pN0（i+）和pN1mi期都是独立的预后指标；pN0（i+）与pN1mi期患者的预后无明显差异；pN0（i+）和pN1mi期患者均可通过辅助治疗获得收益【15】。

　　ACOSOGZ0011前瞻性试验入组891例T1～2行BCS的乳腺癌患者（SLN1～2枚转移），将患者随机分组，445例行BCS＋ALND（SLNMM占29%），另446例行BCS＋SLNB（SLNMM占29%），术后行全乳放射治疗及全身辅助治疗【16-18】。中位随访76个月，BCS＋ALND组患者OS率为91.8%，BCS＋SLNB组患者OS率为92.5%，即pN1mi与pN0期患者的DFS及OS差异均无统计学意义。但需要强调的是，这两组患者分别有96%和97%接受了辅助治疗。

　　NSABPB-32试验入组3795例行BCS的乳腺癌患者，术后行全乳放射治疗及全身辅助治疗【19,20】。中位随访95个月，pN1mi（SLNMM）与pN0期患者的DFS、OS及无远处转移生存率差异均无统计学意义。针对对此问题，国际乳腺癌研究组（InternationalBreastCancerStudyGroup，IBCSG）进行了系列临床试验，其中IBCSG23-01试验入组6681例乳腺癌患者，并将其中934例（14%）SLNMM且肿块不超过5cm的患者随机分配（失访3例）【21,22】。ALND组患者464例，行改良根治术者占9%（n=44），BCS者占91%（n=420），BCS后未进行局部放射治疗者占2%（n=10），接受辅助治疗者占95%（n=441）；SLNB组患者467例，行乳房切除术者占9%（n=42），BCS者占91%（n=425），BCS后未接受辅助治疗者占3%（n=12），术后接受辅助治疗者占97%（n=451）。中位随访5年（3.6～7.3年），其中ALND组患者DFS率为87.8%（95%CI：84.4%～91.2%），5年OS率为97.6%（95%CI：96.0%～99.2%），而SLNB组患者DFS率为84.4%（95%CI：80.7%～88.1%），5年OS率为97.5%（95%CI：95.8%～99.1%），两组间差异均无统计学意义。对入组患者的肿瘤大小、激素受体情况、组织学分级以及手术方式进行亚组分析发现：肿瘤大小和组织学分级是评估乳腺癌患者5年DFS的重要影响因素，而是否行腋窝淋巴结清扫术与乳腺癌5年DFS无明显相关性。ER和PR虽然在单变量分析时是乳腺癌患者5年DFS的重要影响因素，但在多变量分析时未见差异。另外，值得注意的是，IBCSG23-01试验中患者的DFS要比预估值高出20%左右，92%患者的肿块小于3cm，行BCS的患者占91%，术后内分泌治疗率为96%，因此，这项试验结果仅适用于入组人群分布的状态。

　　虽然IBCSG23-01和ACOSOGZ0011两项试验中患者的局部复发风险基本可以接受，但两者的侧重点有所不同。ACOSOGZ0011试验包括了微转移和宏转移的患者，且均接受了BCS＋全乳放射治疗（含腋窝）的治疗方案；而IBCSG23-01试验也包括微转移和宏转移的患者，但BCS者占90%，乳房切除的患者占10%，其中只有BCS患者术后接受了全乳放射治疗。值得注意的是，ACOSOGZ0011和IBCSG23-01试验均在达到理想入组例数前结束研究。因此，这些研究数据【16-18,21】并不能完全解决ALND是否必要这个问题【19】，并且这两项研究结论能否应用于临床实践也仍需进一步探讨【22】。

　　2014年在《柳叶刀·肿瘤学》上发表的AMAROS试验，入组了4806例临床T1～2期、腋窝淋巴结临床阴性的乳腺癌患者，并将1425例SLNB阳性患者进行随机分组，744例行ALND，681例行SLNB术后再行腋窝放射治疗（ART）。ALND组中SLNMM占29%，ITC占12%；ART组中SLNMM占29%，ITC占10%。中位随访6.1年，ALND组复发率为0.43%（95%CI：0～0.92%），ART组复发率为1.19%（95%CI：0.31%～2.08%），两组患者的DFS和OS差异均无统计学意义【23】。ACOSOGZ0011和AMAROS试验均表明，当接受BCS者有1～2枚SLN转移时，可以避免ALND及腋窝放射治疗，但胸壁放射治疗必不可少；而接受乳房切除术者有1～2枚SLN转移时，腋窝放射治疗是可代替ALND的最佳选择，可以在不影响DFS和OS的前提下提高患者的生活质量。但是，当临床腋窝淋巴结阳性或SLN超过2枚转移时，ALND是必不可少的【24-25】。

　　2、乳腺癌新辅助化疗后SLNMM的治疗

　　对于新辅助化疗（NAC）后的乳腺癌患者，SLNB选择的时间及其安全性还有很大争议。NSABPB27试验纳入428例NAC后行SLNB的乳腺癌患者，结果显示SLN检出率高达88%，假阴性率为8.4%，与常规SLNB相似【26】。

　　SENTINA临床试验将入组的1737例乳腺癌患者分成4组：A组为SLNB阴性者，NAC后腋窝不再进行处理；B组为SLNB阳性者，NAC后再行SLNB及ALND；C组患者临床腋窝淋巴结阳性（cN1），经过NAC后呈cN0，行SLNB＋ALND；D组患者NAC后仍为cN1，直接行ALND【27】。结果显示：NAC前患者的SLNB成功率为99.1%；初始临床腋窝淋巴结阳性、化疗后腋窝淋巴结转阴的患者，NAC后SLNB成功率为80.1%（化疗后首次SLNB）；而对于NAC前已接受过SLNB的患者，NAC后SLNB的成功率为60.8%，假阳性率高达51.6%，因此，这类患者二次SLNB阳性，并不能准确说明其腋窝淋巴结状态。

　　ACOSOGZ1071临床试验入组756例临床T0～4N1～2M0期接受NAC的乳腺癌患者，其中649例为NAC后行SLNB＋ALND者，NAC后SLNB成功率为92.7%，假阴性率为12.6%【28-29】。其中，核素与蓝染料示踪剂联用的检出率为93.8%，高于单用蓝染料及单用放射性元素示踪剂的检出率（分别为78.6%及91.4%）；SLNB检出2枚以上SLN的假阴性率为12.6%，其中仅检出2枚SLN的假阴性率21.1%，而检出3枚及以上SLN的假阴性率为9.1%。综上所述，SLNB时，蓝染料与放射性元素示踪剂联用以及检出2枚以上SLN，不但可以提高其检出率，还可以降低SLNB假阴性率。故研究者认为，SLNB是评估腋窝淋巴结临床阳性患者NAC后腋窝淋巴结残留病灶的有效方法【28-29】。其不仅减少NAC腋窝淋巴结降期患者的腋窝手术范围，而且减少手术并发症及提高患者术后的生活质量【24】。

　　SNFNAC临床试验入组153例T0～3N1～2M0～1（包含ITC）乳腺癌患者，患者在NAC后行SLNB＋完全淋巴结清扫术（completenodedissection，CND），其中127例SLNB成功率高达87.5%，假阴性率为8.4%，若将ITC归为SLN阴性，则假阴性率提高到13.3%【30】。该试验将SLNMM患者单独进行分析，其中pN0（i+）者7例，pN1mi者8例，将NAC后pN0（i+）者归为SLN阴性进行分析时，该试验结果与ACOSOGZ1071临床试验结果更为相近。NAC后SLNMM及ITC的判断均采用IHC方法。虽然，NAC后SLN阴性者可以选择SLNB代替ALND，但对于NAC后SLN阳性或pN1mi或pN0（i+）期患者，ALND仍是不可避免的【31-32】。由此可见，NAC后SLNMM及ITC可能是乳腺癌预后的独立指标，但鉴于相关试验及入组病例较少，尚不能明确其预后【31-32】。

　　综上所述，对于SLN仅存在SLNMM或ITC的乳腺癌患者，可选择SLNB＋辅助治疗（放射治疗）代替ALND；而对于肿块大于3cm且伴有SLNMM的患者，要充分考虑其病理类型，施行个体化治疗。2015年NCCN指南【33】已明确指出，满足以下所有条件者可以不进行ALND：（1）T1或T2期肿瘤；（2）1～2枚SLN阳性；（3）行BCS；（4）行全乳放射治疗；（5）未行NAC。对于新辅助治疗的患者，当其腋窝淋巴结阳性、NAC后SLN转阴而行手术治疗时，SLNB可以代替ALND；但对于NAC后SLN阳性或pN1mi或pN0（i+）期的患者，ALND则不可避免。这一观点在2015年第14届St.Gallen国际乳腺癌研讨会上得到90%专家的认同，但对于NAC后SLNB仍为阳性（包含pN1mi）者，90%以上的专家认为ALND是不可替代的【13】。

　　四、结语

　　乳腺癌SLNMM的治疗依然未达成共识。临床医师在处理SLNMM时，需准确评估乳腺癌的大小、组织学分级、分子分型、基因分型、患者意愿以及对治疗手段的可获得性和可耐受性等综合因素，术后系统全面的个体化治疗也是必不可少的。目前，全球针对SLNMM仍需开展大规模临床试验，力求在不改变DFS率和OS率的前提下，使局部治疗更加精细化。相信在不久的将来，临床医师会寻找到适合于中国人种类型及国情的最佳治疗方案，从而开启乳腺癌治疗的新篇章。

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